一例大剂量螺内酯加重肾功能损害的病例分析

夏 杰，敖洪萍

（贵州医科大学第二附属医院，贵州 凯里 556000）

螺内酯是醛固酮的非选择性竞争拮抗药。主要通过在远曲小管末端和集合管拮抗醛固酮与其受体结合，发挥利尿、防止组织纤维化等作用。临床常用于高血压、慢性心力衰竭、原发醛固酮增高症等疾病。小剂量螺内酯发挥肾脏保护作用，而大剂量螺内酯（60 mg tid po）可能起类醛固酮作用，导致肾脏纤维化。本文通过介绍一例大剂量螺内酯加重肾脏损害的病例，并对其作用机理进行分析讨论，以引起临床医师和临床药师重视。

1 病史摘要

患者男，73岁，身高171 cm，体重87 kg，因“血压升高20余年，左上肢麻木3年余”于2014年10月20日入院。2型糖尿病10余年，7年前有轻微脑出血史，3年前出现左上肢麻木感，走路左偏伴头晕，常年服用多种降压药，血压维持在180～220/100～110 mmHg。否认烟、酒、药物依赖等不良嗜好，否认药物过敏史。查体：T：36.5℃，P：80次/分，R：20次/分，BP:221/106 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率80次/分，双下肢不肿。入院诊断：1.高血压3级：极高危；2.2型糖尿病：胰岛素抵抗。诊疗经过：入院查肌酐141 umol/L，尿蛋白2+。11.3考虑原发性醛固酮增多症，诊断性治疗调整螺内酯片至60 mg tid，同时停用厄贝沙坦。11.8患者症状稳定，强烈要求出院，未能继续观察。患者具体血压、治疗方案调整、肾功能及电解质见表1。

表1 患者血压、药物治疗及肾功能变化（n）

2 分析讨论

2.1 患者肾损伤加重与大剂量螺内酯的相关性评价

患者入院时已有肾功能不全，入院后使用多种药物控制血压、血糖，期间定期复查肌酐，肌酐呈缓慢上升趋势，但较为平稳。其中10.30因eGFR＜45 mL/min，于10.31停用二甲双胍、格列美脲，换用胰岛素控制血糖。11.2复查肌酐，估算eGFR 45.0，肾功能较前改善。11.3螺内酯调整为60mg tid po，之前药物未有改变。11.5复查肌酐，估算eGFR 33.4，出现迅速下降现象。11.7复查肌酐，估算eGFR 30.5，进一步下降。监测病程中肾功变化，患者肾功能迅速恶化与大剂量的螺内酯使用具有明显时间相关性。有研究[1]指出，大剂量的螺内酯可以明显加重自发性高血压大鼠肾脏纤维化。李海滨[2]等在常规治疗的基础上将69例重度心力衰竭患者随机分为小剂量螺内酯组（20 cmg/d）和大剂量螺内酯组（60～300 cmg/d）进行前瞻性研究分析，治疗6个月后，两组的血肌酐较治疗前均显著升高（P＜0.01），大剂量组较小剂量组略升高，且有统计学意义（P＜0.05）。因此，有理由高度怀疑患者肾功能迅速恶化是因使用大剂量螺内酯所致。临床药师立即提醒医师停用螺内酯，防止肾功能进一步损伤。

2.2 大剂量螺内酯加重肾脏损伤的机制

螺内酯通过减少尿蛋白的排泄、胶原的沉积、抑制转化生长因子-β、盐皮质激素受体（MR）表达，减少醛固酮和血管紧张素Ⅱ的产生，减轻其对肾脏的损伤[3]。大剂量螺内酯加重肾脏损害的机制尚不明确，但Massaad[4]等发现螺内酯具有激动和拮抗肾小管上皮细胞盐皮质激素受体的双重效应，浓度低时主要为拮抗效应，浓度高时主要为激动效应，类似醛固酮的作用。成彩联[1]等发现，大剂量螺内酯能上调肾脏醛固酮受体的表达，肾组织中升高的醛固酮受体不但因结合了大量的螺内酯表现激动效应，而且还有部分醛固酮受体可结合醛固酮或被其他激素而激活（如孕激素、糖皮质激素等），两种效应相加，加重了肾脏纤维化，故上调肾脏醛固酮受体表达可能是大剂量螺内酯致纤维化的另一原因。由此可见，小剂量的螺内酯能起到阻止RAAS系统，达到保护肾脏功能；大剂量的螺内酯反而会激活醛固酮受体，可加重肾脏纤维化。

2.3 药物治疗方案拟定

对于不能耐受大剂量螺内酯的患者，《2016TES临床实践指南：原发性醛固酮增多症的管理》推荐使用依普利酮进行代替性治疗。依普利酮是一种高选择性的醛固酮受体拮抗剂，与螺内酯相比，因其对MR选择性高，对雄性激素受体、孕激素受体选择性低，降低了男性乳房发育、女性月经失调、性欲低下等不良反应，其长期大量使用是否会造成肾损伤不得而知。有研究表明[5]，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂高度选择性地阻断了AT1受体，与ACEI联合直接抑制经典ACE途径和旁路途径的血管紧张素Ⅱ的生成，可能避免醛固酮逃逸现象，从而能够有效地治疗原发性醛固酮增多症。

对患者整个血压控制情况分析，未使用大剂量螺内酯前血压控制良好，联合使用CCB、ARB、利尿剂、小剂量螺内酯也具有良好的降压效果。使用大剂量螺内酯后，血压未见明显下降，原发性醛固酮增多症可能性不大。因此，多种降压药物联合使用对于该类患者是一种不错的治疗选择。但同时使用时应定期检测血钾水平及肾功能，特别在肾功能不全的患者要警惕高血钾的发生。

3 结 论

临床工作中，多在诊断为原发性醛固酮增多症时使用大剂量螺内酯治疗。若在尚未明确诊断时，尽量避免使用大剂量螺内酯，防止急性肾损害不良反应的发生。对于不能耐受大剂量螺内酯的患者，换用依普利酮或使用多种降压药物联合治疗会是不错的药物治疗方案。

[1] 成彩联,娄探奇,.大剂量螺内酯对自发性高血压大鼠肾脏纤维化的影响[J].中华肾脏病杂志,2008,24(1):40-44.

[2] 李海滨,周君.大剂量螺内酯对心力衰竭患者心室重构的影响[J].临床荟萃,2006,21(3):190-191.

[3] 危志强,黄 狲,房向东,等.螺内酯治疗肾间质纤维化的机制研究进展[J].山东医药,2012,52(22):93-96.

[4] Massaad C,Immbes M,Aggerbeck M,et al.Cell-specific,promoter-dependent mineralocorticoid agonist activity of spironlactone[J].Mol Pharmacol,1997,51:285-292.

[5] 郑 茵.肾 素-血管紧张素-醛固酮系统基因多态性与心血管疾病关系的研究进展[J].心血管病学进展,2006,27:58-62.