康莱特注射液联合顺铂腹腔灌注治疗脾虚湿困型胃癌恶性腹腔积液的临床疗效研究

张风宾，王英南，吴忱思，刘晓燕，张瑞星*

胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，位居癌症相关死亡顺位的第四位，中国占全世界胃癌总发病例数的42%［1］，且多数患者就诊时已为中晚期，生存时间较短且整体生活质量较差。多数患者确诊时已发生局部转移或全身转移，其中以腹膜转移较常见且预后极差，是胃癌患者最常见的并发症，也是影响胃癌患者预后的重要因素［2］。化疗是治疗晚期胃癌合并恶性腹腔积液的常用方式［3］，但由于恶性腹腔积液常导致患者体质下降，对系统化疗耐受性下降，所以常采取局部化疗，但治疗效果并不理想，生存期常只有2～6个月［4］。恶性腹腔积液传统的治疗方式主要是先引流腹腔积液，随后直接向腹腔内注入化学药物［5］。经典腹膜腔内灌注化疗药物常选用顺铂［6］、5-氟尿嘧啶（5-FU）、紫杉醇等，虽然有一定效果，但毒副作用严重，灌注后常引发肠粘连和肠梗阻等并发症，且有血液毒性和胃肠道反应，对于晚期肿瘤患者，尤其合并恶液质的患者难以承受。据文献报道，在胃癌恶性腹腔积液治疗药物选择上，采用中西医结合给药方式能够有效发挥其协同用药的显著优势［7］。恶性腹腔积液属中医学“鼓胀”“痰饮”范畴，中医学认为，其病机为肝、脾、肾三脏受损，致气结、血瘀、水停于腹内所致。脾虚湿困型在胃癌证型中占主导地位，治疗原则以“扶正祛邪”“行气利水”为主。中药薏苡仁性甘味淡，具有健脾益气、利水渗湿、消肿散结等功效。

康莱特注射液由中药薏苡仁提取制成，具有抗肿瘤和免疫调节作用，治疗消化道肿瘤具有明确的增效减毒、改善患者生活质量等作用［8］。本课题组以随机对照研究方法，观察康莱特联合顺铂腹腔灌注及单纯顺铂腹腔灌注治疗脾虚湿困型胃癌恶性腹腔积液的有效性及安全性，了解康莱特在胃癌腹腔注射中是否也有增效减毒的作用，从而为胃癌恶性腹腔积液寻求一种疗效更佳、毒副作用更轻的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究标准

1.1.1 西医纳入、排除标准 纳入标准：（1）经病理检查确诊为胃癌，影像学检查证实患者腹腔内有中到大量腹腔积液；（2）腹腔积液脱落细胞学检查显示肿瘤细胞阳性；（3）Karnofsky功能状态评分法（KPS）评分＞50分，预计生存期≥3个月；（4）距末次化疗时间≥1个月；（5）患者及其家属均签署知情同意书。排除标准：（1）不愿意参与本研究者；（2）合并严重多器官功能障碍、恶病质，预计生存期＜3个月［9］。

1.1.2 中医纳入标准 参照《胃癌中医证型分布及演变规律研究》［10］拟定，“鼓胀”及“痰饮”，属气阴两虚，脾虚湿困证。主症：腹大胀满，按之如囊裹水；次症：颜面微浮，下肢浮肿，得热则舒，精神困倦，怯寒懒动，小便少，大便溏。1.2 一般资料 收集2013年1月—2016年6月在河北医科大学第四医院消化内科住院治疗的中医证型为脾虚湿困型的胃癌恶性腹腔积液患者82例，病理类型为腺癌，随机分为联合组与单药组，每组41例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经本院伦理委员会审核批准。

1.3 治疗方法 联合组给予康莱特注射液联合顺铂腹腔灌注治疗，单药组给予单药顺铂腹腔灌注治疗。

1.3.1 腹腔积液引流 在超声引导下行腹腔穿刺置管术，置管位置常规在左下腹。腹腔引流管采用美国ARROW Raulerson Syring 公司的18 G单腔带侧孔中心静脉导管，常规消毒，消毒后行腹腔穿刺，先用利多卡因局部浸润麻醉至腹膜壁层。然后采用中心静脉导管针行腹腔穿刺，待抽出液体后，送入导丝，拔出穿刺针，沿导丝将导管送入腹腔内，留置导管总长度10～15 cm，拔出导丝后若回抽有液体流出，表示已成功置入腹腔，用带肝素帽的三通封管，用保护贴膜将导管固定在腹壁上，外接引流管及一次性引流袋，持续引流，并根据引流量适量补充人血清蛋白以维持有效循环血量。

1.3.2 腹腔注药 联合组顺铂用量根据患者体表面积给药，剂量为75 mg/m2，于第1、8天腹腔注射，3周为1个疗程；康莱特注射液200 ml分为第1、8天腹腔注射，3周为1个疗程。单药组：顺铂用量同样根据患者体表面积给药，剂量为75 mg/m2，于第1、8天腹腔注射，3周为个1疗程。药物注射方法如下：患者注药前半小时肌肉注射苯海拉明20～40 mg，再通过三通装置腹腔注入2%利多卡因5 ml，以减轻腹膜刺激引起的腹痛，然后腹腔注射给药，注射完毕后腹腔灌注温0.9%氯化钠溶液1 000～1 500 ml，并嘱患者每15 min变换1次体位，使药物在腹腔内充分接触，并静脉滴注0.9%氯化钠溶液1 000～1 500 ml水化以减轻顺铂的肾毒性。2个疗程后评价临床疗效及毒副作用。

1.4 临床疗效判定标准

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Clinical data of two groups of patients with gastric cancer of spleen deficiency and dampness retention syndrome with malignant ascites

1.4.1 腹腔积液临床疗效判定标准 参照世界卫生组织（WHO）标准评价，腹腔积液消失并至少维持4周以上为完全缓解（CR）；腹腔积液减少50%并维持4周以上为部分缓解（PR）；腹腔积液减少不足50%为疾病稳定（SD）；腹腔积液在1个月内恢复原状或较治疗前增多为疾病进展（PD）。有效为CR＋PR。有效率=（CR例数＋PR例数）/总例数×100%，疾病控制率=（CR例数＋PR例数+SD例数）/总例数×100%。

1.4.2 生活质量判定标准 参照KPS评分对两组患者的生活质量进行评定：好转为患者的KPS评分较治疗前提高10分以上，并持续4周以上；稳定为患者的KPS评分较治疗前无明显变化；恶化为患者的KPS评分较治疗前降低10分以上。治疗前及2个疗程结束后各记录1次KPS评分。

1.4.3 毒副作用判定标准 毒副作用参照美国国立癌症研究所事件通用术语标准4.0（NCI-CTC 4.0）进行评判并记录。0级：无；Ⅰ级：轻；Ⅱ级：中；Ⅲ级：重；Ⅳ级：极重。每个疗程分别在药物腹腔注射前及注射后1周复查血常规、肝肾功能，并记录毒副作用，共记录2个疗程。

1.4.4 中医证候临床疗效判定标准 参照《胃癌中医证型分布及演变规律研究》［10］及《中药新药临床研究指导原则（试行）》［11］，采用半定量计分法对各中医证候按轻、中、重进行计分，其中主要证候依据轻、中、重分别计分2、4、6分；次要证候依据轻、中、重分别计分1、2、3分；舌象、脉象符合则各计分2分，不符合计分0分。显效为积分下降≥75%；有效为积分下降30%～74%；无效为积分下降＜30%。治疗前及2个疗程结束后各记录1次证候积分。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。计量资料以表示，两组间比较采用成组t检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 腹腔积液临床疗效 联合组CR 4例，PR 25例，SD 7例，PD 5例，有效率为70.7%，疾病控制率为87.80%；单药组CR 1例，PR 16例，SD 16例，PD 8例，有效率为41.5%，疾病控制率为80.5%。联合组有效率高于单药组，差异有统计学意义（χ2=7.130，P=0.008）。两组疾病控制率比较，差异无统计学意义（χ2=0.823，P=0.364）。

2.2 生活质量 联合组生活质量优于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者生活质量比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of quality of life of the two groups

2.3 毒副作用 两组白细胞计数减少、发热、腹痛、腹泻、贫血、血小板计数减少、转氨酶升高、肾功能受损程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组恶心/呕吐轻于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。此外，联合组有8例患者在治疗过程中出现不同程度的腹痛，经减慢腹腔注射流速及对症治疗后症状好转，考虑与腹腔注射过程中化疗药物及康莱特药物刺激腹膜有关。两组患者毒副作用均在可控范围，无治疗相关性死亡发生。

2.4 中医证候临床疗效 联合组中医证候临床疗效优于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

3 讨论

胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，多数患者就诊时已为中晚期，其中部分患者首诊时即为胃癌伴恶性腹腔积液；另外，腹膜转移是胃癌术后最常见的复发形式，约占胃癌术后复发患者例数的50%以上［12］。研究发现，腹腔脱落癌细胞是引起胃癌腹膜转移的主要原因，一旦发生腹膜转移，常导致患者出现腹胀、腹痛和肠梗阻等症状，对其生活质量产生了严重影响，且病情可迅速进展，病死率高。目前临床上针对晚期胃癌合并恶性腹腔积液患者主要采用化疗方式，但腹膜对化疗药物具有弥散屏障作用，采用全身静脉化疗难以达到腹腔内有效浓度，因此全身化疗疗效仍不够满意。目前国内外广泛应用腹腔灌注化疗治疗腹膜转移癌，并得到了肯定的效果。常用的腹腔灌注化疗药物包括顺铂、5-FU、丝裂霉素和紫杉醇等，其中顺铂为细胞周期非特异性药物，是目前临床使用最多的灌注用药。顺铂可杀灭各期肿瘤细胞，对多种肿瘤细胞有效，具有广谱、高效、渗透性强等特点。顺铂除直接杀伤腹腔内和腹腔积液中的癌细胞外，还能改善腹膜通透性，而腹腔内注药后患者腹腔内药物浓度是静脉给药的数倍，更有利于提高腹腔内局部区域的有效药物浓度，进一步对患者腹腔内所残留的微小癌灶以及游离肿瘤细胞造成更大的杀伤作用［13-14］。腹腔灌注化疗具有较好的效果，但应用化疗药物不可避免会出现毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制、体力下降等，还可导致腹腔感染如腹痛、肠粘连、肠梗阻等发生率增加，降低了患者的生活质量，毒副作用较严重时常导致患者拒绝进一步治疗［15］。

表3 两组患者毒副作用比较（例）Table 3 Comparison of the adverse reactions of the patients of the two groups

表4 两组患者中医证候临床疗效比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the TCM symptoms in response to the treatment between two groups of patients

薏苡仁是禾本科薏苡属植物薏苡的干燥成熟种仁，味甘淡，性微寒，归脾、胃、肺经，常用于脾虚湿滞证。康莱特注射液是从传统中药薏苡仁中提取制成的中成药，具有双向广谱抗癌活性成分，对恶性腹腔积液疗效肯定。药理学研究表明其主要作用机制为该药可使癌细胞停滞在G2/M期，抑制癌细胞增殖并导致癌细胞凋亡，通过对酶的调节，升高外周血细胞毒性淋巴细胞的数量，提高肿瘤患者免疫功能，不仅可提高化疗效果，还可以减轻化疗引起的胃肠道等毒副作用并减少骨髓抑制的发生，提高患者对化疗的耐受性，改善患者生活质量，起到增效减毒的作用［16］。研究认为，康莱特可避免一般化疗药物灌注所致的骨髓抑制和消化系统症状（恶心、呕吐和食欲下降等毒副作用），且临床疗效可靠、毒副作用轻微，是局部治疗恶性腹腔积液的良好药物［16-17］。

张虹等［18］选择46例病理诊断为恶性胸腔积液的患者随机分为康莱特联合顺铂组、康莱特组、顺铂组，结果显示康莱特联合顺铂组治疗效果明显优于单药组；毒副作用发生率明显低于其他两组；且康莱特联合顺铂胸腔注入能较好地提高患者生存质量。孙雷［19］将61例胃肠肿瘤患者随机分为康莱特联合顺铂腹腔热灌注治疗组及顺铂单药腹腔热灌注对照组，结果显示治疗组症状体征及实验室检查明显改善，近期疗效、生存期、药物毒副作用均优于对照组。本研究分别采用康莱特联合顺铂腹腔灌注化疗及单纯顺铂腹腔灌注化疗治疗晚期胃癌恶性腹腔积液患者，2个疗程后复查，两组患者的生活质量、中医证候临床疗效具有统计学差异。且联合组毒副作用中恶心/呕吐严重程度以0～Ⅰ级为主；两组之间具有统计学差异。

综上所述，康莱特注射液联合顺铂腹腔灌注能提高脾虚湿困型胃癌恶性腹腔积液的控制率，减少毒副作用，改善中医证候，起到增效减毒的功效。

本文不足：

康莱特在抗肿瘤治疗中的机制研究尚不充分，可在后续研究中进一步研究发掘康莱特治疗胃癌的潜在作用靶点，并探讨其作用机制，进一步阐释其抗肿瘤活性。

作者贡献：张瑞星负责研究的构思、设计及可行性分析，对整个研究及论文撰写进行统筹指导；张风宾负责研究的具体实施，并参与了研究的设计、数据的收集及分析，撰写论文；王英南参与整个研究，进行数据的整理及分析；吴忱思、刘晓燕负责临床数据收集。

本文无利益冲突。

［1］邹文斌，李兆申.中国胃癌发病率及死亡率研究进展［J］．中国实用内科杂志，2014，34（4）：408-415.ZOU W B，LI Z S.Progress in research China morbidity and mortality of gastric cancer［J］．Chinese Journal of Practical Internal Medicine，2014，34（4）：408-415.

［2］THOMASSEN I，VAN GESTEL Y R，VAN RAMSHORST B，et al．Peritoneal carcinomatosis of gastric origin： a populationbased study on incidence，survival and risk factors［J］．Int J Cancer，2014，134（3）：622-628．DOI：10.1002/ijc.28373.

［3］KATO M，ASAKA M.Recent development of gastric cancer prevention［J］．Jpn J Clin Oncol，2012，42（11）：987-994．DOI：10.1093/jjco/hys151.

［4］朱小鹏，唐昃，杨利华.多西紫杉醇腹腔热灌注化疗治疗老年胃癌并恶性腹水的临床效果［J］．疑难病杂志，2015，14（5）：487-490．DOI：10.3969/j.issn.1671-6450.2015.05.013.ZHU X P，TANG Z，YANG L H.Effect of docetaxel chemotherapy for peritoneal perfusion in elderly patients with gastric and malignant ascites［J］．Chinese Journal of Difficult and Complicated Cases，2015，14（5）：487-490．DOI：10.3969/j.issn.1671-6450.2015.05.013.

［5］RUAN J，JI J，SONG H，et al．Fluorescent magnetic nanoparticlelabeled mesenchymal stem cells for targeted imaging and hyperthermia therapy of in vivo gastric cancer［J］．Nanoscale Res Lett，2012，7（1）：309．DOI：10.1186/1556-276X-7-309.

［6］陈宓，贾霖，苏州.紫杉醇联合顺铂腹腔热灌注化疗治疗胃癌恶性腹腔积液的临床研究［J］．现代医药卫生，2016，32（22）：3453-3455．DOI：10.3969/j.issn.1009-5519.2016.22.013.CHEN M，JIA L，SU Z.Clinical research of paclitaxel plus cisplatin peritoneal heated perfusion chemotherapy in treating malignant ascites of gastric cancer［J］．Journal of Modern Medicine & Health，2016，32（22）：3453-3455．DOI：10.3969/j.issn.1009-5519.2016.22.013.

［7］曹雯，赵爱光.中药治疗胃癌的用药规律［J］．中西医结合学报，2009，7（1）：1-8．DOI：10.3736/jcim.20090101.CAO W，ZHAO A G.Prescription rules of Chinese herbal medicines in treatment of gastric cancer［J］．Journal of Chinese Integrative Medicine，2009，7（1）：1-8．DOI：10.3736/jcim.20090101.

［8］陈艳.康莱特注射液联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者安全性和有效性的系统评价［J］．中医临床研究，2015，7（16）：24-25，28．DOI：10.3969/j.issn.1674-7860.2015.16.011.CHEN Y.Safety and effectiveness of Kanglaite injection combined with gemcitabine on advanced pancreatic cancer［J］．Clinical Journal of Chinese Medicine，2015，7（16）：24-25，28．DOI：10.3969/j.issn.1674-7860.2015.16.011.

［9］CHOI I S，LEE K W，KIM K H，et al．Three-weekly S-1 plus cisplatin chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer［J］．Med Oncol，2010，27（3）：992-997．DOI：10.1007/s12032-009-9321-x.

［10］王旭旭.胃癌中医证型分布及演变规律研究［D］．北京：北京中医药大学，2011.WANG X X.Study on the distribution and evolution of TCM syndrome type of gastric cancer［D］．Beijing：Beijing University of Chinese Medicine，2011.

［11］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）［S］．北京：中国医药科技出版社，2002：134-139.ZHENG X Y.Guiding principles of clinical research on new drugs of traditional Chinese medicine（Trial）［S］．BeiJing：China Medical Science Press，2002：134-139.

［12］吴道宏，吴本俨，王孟薇，等．早期胃癌术后复发的临床分析［J］．解放军医学杂志，2006，31（10）：936-940．DOI：10.3321/j.issn.0577-7402.2006.10.002.WU D H，WU B Y，WANG M W，et al．Clinical analysis of recurrence after gastrectomy for early gastric cancer［J］．Medical Journal of Chinese People's Liberation Army，2006，31（10）：936-940．DOI：10.3321/j.issn.0577-7402.2006.10.002.

［13］郭晓霞，李良学，武玉鹏，等．聚肌胞苷酸诱导的早期原发性胆汁性肝硬化小鼠模型的建立［J］．实用肝脏病杂志，2014，17（6）：619-622．DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.015.GUO X X，LI L X，WU Y P，et al．Establishment of a mouse model of early primary biliary cirrhosis by polyinosinic-polycytidylic acid［J］．Journal of Practical Hepatology，2014，17（6）：619-622．DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.015.

［14］张力苹，赵媛媛，邱秀琼，等．卡培他滨联合腹腔热灌注顺铂化疗对治疗老年晚期胃癌伴恶性腹腔积液的疗效观察［J］．肿 瘤，2014，34（10）：946-951．DOI：10.3781/j.issn.1000-7431.2014.44.153.

［15］廖国清，曲怡梅，王红梅，等．循环热灌注化疗治疗晚期胃癌合并腹腔积液的临床研究［J］．中国肿瘤临床，2012，39（8）：452-454．DOI：10.3969/j.issn.1000-8179.2012.08.008.LIAO G Q，QU Y M，WANG H M，et al．Clinical research on continuous hyperthermic perfusion in the treatment of peritoneal effusion induced by gastric carcinoma［J］．Chinese Journal of Clinical Oncology，2012，39（8）：452-454．DOI：10.3969/j.issn.1000-8179.2012.08.008.

［16］吴岩，原永芳.薏苡仁的化学成分和药理活性研究进展［J］．华西药学杂志，2010，25（1）：111-113．DOI：10.13375/j.cnki.wcjps.2010.01.019.WU Y，YUAN Y F.Research progress on chemical composition and pharmacological activity of Coix Ceed［J］．West China Journal of Pharmaceutical Sciences，2010，25（1）：111-113．DOI：10.13375/j.cnki.wcjps.2010.01.019.

［17］张铁英，褚敏，倪志强，等．康莱特可有效提高晚期恶性肿瘤患者的生存质量［J］．实用肿瘤杂志，2007，22（6）：540-541．DOI：10.3969/j.issn.1001-1692.2007.06.023.ZHANG T Y，CHU M，NI Z Q，et al．Kanglaite injection can effectively improve the quality of life in patients with advanced malignant tumor［J］．Journal of Practical Oncology，2007，22（6）：540-541．DOI：10.3969/j.issn.1001-1692.2007.06.023.

［18］张虹，王居平，封继宏，等．康莱特联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的有效性与安全性研究［J］．中药新药与临床药 理，2009，20（3）：278-280．DOI：10.3321/j.issn：1003-9783.2009.03.029.ZHANG H，WANG J P，FENG J H，et al．Study of the effectiveness and safety by intrapleural injection of Kanglaite combined with cisplatin in treatment of malignant pleural effusion［J］．Traditional Chinese Drug Research & Clinical Pharmacology，2009，20（3）：278-280．DOI：10.3321/j.issn：1003-9783.2009.03.029.

［19］孙雷.康莱特联合顺铂热灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效观察［J］．现代肿瘤医学，2011，19（9）：1820-1822．DOI：10.3969/j.issn.1672 -4992.2011.09.41.SUN L.Efficacy of perfusion chemotherapy of kanglaite injection with cisplatin for malignant ascites［J］．Journal of Modern Oncology，2011，19（9）：1820-1822．DOI：10.3969/j.issn.1672-4992.2011.09.41.

（收稿日期：2017-12-19；修回日期：2018-03-21）

（本文编辑：崔莎）