糖尿病对肺癌的影响及其生物学机制

程小龙，韩一平，2*

本文要点：

本文对糖尿病及降糖药物对肺癌的影响及其机制的研究进展进行了综述，由于糖尿病或降糖药物可能存在潜在影响，肺癌合并糖尿病患者肿瘤的治疗与随访，以及降糖策略可能需要适当调整。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等旁路可能成为抗癌治疗新的靶点，需要更多的基础实验来证明。

本文虽综述了大量最新研究进展，但部分文献相对陈旧，且目前合并糖尿病及各类降糖药物对肺癌发病及预后影响的研究结论尚不一致，仍需更多设计严谨的大规模前瞻性临床对照研究来探讨。

糖尿病与肺癌是世界范围内的多发病、常见病，严重威胁人类健康，随着人口老龄化的进程加剧，两病共存的现象越来越常见。早在1932年WILSON［1］就注意到2型糖尿病（T2DM）可能会增加肿瘤的发病风险。糖尿病与肺癌有许多共同的高危因素，如高龄、生活方式、饮食习惯、环境因素等。糖尿病可能通过高血糖、高胰岛素及胰岛素抵抗、慢性炎症、微血管病变等机制对肺癌的发生、转移及预后产生影响。不同的降血糖药物对肺癌的影响及机制可能也各不相同。本文对糖尿病和降糖药对肺癌的影响及其可能的机制进行综述。

1 流行病学特点

肺癌和糖尿病均是随年龄增长而发病率增高的常见病。由于吸烟、环境污染等原因，肺癌已是世界范围内居发病率及病死率首位的恶性肿瘤。流行病学资料表明我国现阶段肺癌患病率达0.6%［2］。由于早期诊断率低，预后较差，肺癌患者5年生存率不足16%［3］。因人们生活方式、饮食结构的改变，自20世纪70年代开始，我国糖尿病患病率持续上升，2014年国际糖尿病联合会报告指出，我国糖尿病患病率为9.3%，患病人数达9 629万，居全球首位［4］。随着人口老龄化进程加剧，临床上两病共存的现象越来越常见。王爱萍等［5］研究发现T2DM患者恶性肿瘤发病率高达28.35%，其中消化道肿瘤、血液系统肿瘤、肺癌居前三位，远高于普通人群恶性肿瘤发病率。周海芝等［6］发现，合并糖尿病的肺癌患者占肺癌患者总数的15%。

2 糖尿病与肺癌的共同高危因素

糖尿病与肺癌的高危因素有许多相似之处，也是众多学者对二者之间的联系如此关注的原因之一。随着年龄的增长，肺癌及糖尿病的发病率均增高［7］，王许等［8］研究显示糖尿病发病年龄每增加1岁，肺癌发生率增加1.042倍。有研究表明男性糖尿病患者的肺癌发生风险较女性高［9］。吸烟和饮酒，尤其是吸烟与肺癌的发生密切相关［10］，据统计全世界85%～90%的肺癌由吸烟所致［11-12］，且二者均是糖尿病的独立危险因素［13-14］。超过80%的T2DM患者体型肥胖，而肥胖，尤其是中心性肥胖可增加肿瘤的发病风险并且是不良预后的预测指标［15］。有研究表明饮食中增加新鲜蔬菜、水果、全谷物、膳食纤维等，能提高胰岛素的敏感性，降低糖尿病发病风险［16］，该饮食结构也可能通过调节体内白介素（IL）-6的变化影响多种肿瘤形成［17］。饮食因素主要影响结直肠癌等消化道肿瘤的发病，对肺癌发生的影响需更多对照研究证实。糖尿病管理的“五驾马车”理论中即包括适当运动，目前已经发现运动可降低多种肿瘤的发病风险［18］。职业或环境因素，如砷暴露等也可能是二者的共同危险因素，在我国法定的8种职业肿瘤中，其中一种就是砷所致肺癌。有研究表明饮用水砷高暴露（饮用水砷浓度＞500 μg/L）与糖尿病发生密切相关［19］。

3 糖尿病对肺癌发病及预后的影响

流行病学研究发现合并糖尿病可增加肿瘤的发病风险，且术后病死率及全因死亡率均升高［20-22］，是肺癌发病及预后的独立危险因素。HSIEH等［23］发现糖尿病可增加肺癌发病风险〔OR=1.296，95%CI（1.214，1.384），P＜0.001〕，COUGHLIN 等［24］及 JEE 等［25］也得出了相似的研究结论。一项包括了442例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的回顾性研究显示糖尿病可缩短肺癌患者的生存期［26］。一项meta分析表明糖尿病组肺癌患者的总体生存期短于非糖尿病组〔HR=1.25，95%CI（1.10，1.49），P=0.001〕，这一现象在行手术治疗的NSCLC患者中更明显［27］。但关于糖尿病对肺癌发病风险的研究结论并不完全一致，有研究观察到糖尿病组与对照组肺癌的发病率间无明显差异［28-30］。还有学者认为，罹患糖尿病是肺癌患者生存的保护因素［31-32］。有研究报道合并糖尿病的晚期NSCLC患者较未合并糖尿病的患者生存期更长，合并糖尿病患者生存风险比为0.69〔95%CI（0.56，0.85），P＜0.05〕［33］，这与挪威的一项多中心队列研究结果一致［34］。还有研究表明合并糖尿病可增加肺癌患者术后死亡风险，但对肿瘤复发率及总生存期无明显影响［35］。出现上述研究结论的差异可能与随访时间不同、未考虑降糖药物使用等因素有关，糖尿病对肺癌的发病及预后的影响尚需更多设计严谨的研究来证实。

4 糖尿病影响肺癌的可能机制

肿瘤的形成十分复杂，恶化过程可大致分为启动、促进和进展，各种影响因子可以通过其中的一个或多个环节起作用。糖尿病可能是通过高糖血症、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、慢性炎性反应、免疫系统功能异常及糖尿病微血管病变等机制影响肺癌的发生发展。糖尿病对肺癌的影响及其机制要点归纳见表1。

表1 糖尿病对肺癌的影响及其机制要点Table 1 Effect of diabetes on lung cancer and its mechanism

4.1 高糖血症 与正常组织相比，肿瘤组织对糖代谢的需求更加旺盛，早在80多年前WARBURG等［36］就发现了肿瘤的这种以无氧糖酵解为主的高葡萄糖代谢率现象，故又被称为Warburg现象。恶性肿瘤高代谢率的另外一个特征是倾向于磷酸戊糖途径［37］，除供能外，还可以提供核苷酸合成的原料，促进增殖。这使Warburg现象再次受到人们的重视，因为通过无氧糖酵解途径产生满足肿瘤生长所需的三磷酸腺苷（ATP）所消耗的葡萄糖较氧化磷酸化途径明显增多。而糖尿病患者长期处于高血糖状态，这就为肿瘤细胞单克隆繁殖提供了适宜的环境。有证据表明氧化应激反应基因对高血糖敏感，可调节体内活性氧的水平［38］，糖毒性产生的氧化应激反应产物可破坏正常DNA的双螺旋结构，促进肿瘤的产生，这一反应可在高胰岛素血症的作用下增强［39］。这种以无氧糖酵解为主的代谢方式可增加内皮细胞的通透性并改变基底膜的结构，从而促进肿瘤细胞的浸润与转移［21，40］。HAN 等［41］发现，高浓度葡萄糖还可以通过诱导表皮生长因子（EGF）表达和EGF受体的反式激活来诱导新生血管的形成，促进肿瘤细胞的生长及转移。

4.2 胰岛素抵抗及高胰岛素血症 T2DM患者均存在不同程度的胰岛素抵抗，负反馈引起胰岛素分泌增多，也可以是外源性补充胰岛素或是使用胰岛素促泌剂而导致高胰岛素血症。胰岛素可以通过抑制肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白，从而使血液循环中游离的具有生物活性的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高［42］。胰岛素及IGF-1对肿瘤细胞有多方面的影响。人类的肿瘤细胞大多高表达胰岛素受体及IGF-1受体［43］。胰岛素受体被激活可诱导细胞的有丝分裂［44］，因此可以推测胰岛素可促进肺癌发生和进展。有meta分析表明高胰岛素血症是多种恶性肿瘤的高危因素［45］。胰岛素不仅可以直接影响肿瘤细胞，也可能通过IGF-1间接产生致瘤效应［46］。有学者发现IGF-1的促进细胞有丝分裂及抑制凋亡的潜能强于胰岛素［47］，高浓度的IGF-1可增加多种上皮细胞肿瘤的发病风险［48］。高水平的ICF-1可能通过对性激素的调节而影响乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌及其他肿瘤的发生［49］。IGF-1及其受体还可通过诱导血管内皮生长因子（VEGF）基因转录，上调VEGF的表达，促进新生血管形成，从而促进肿瘤的发生发展［50］。当胰岛素受体和ICF-1受体通过各自的配体相互作用时，多种信号通路被激活，这些通路可能促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，抑制凋亡，从而导致多种肿瘤细胞的发生和进展［51］。

4.3 慢性炎性反应及氧化应激 脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，可以产生游离脂肪酸、单核细胞化学趋化因子、纤溶酶原激活物抑制剂-1、瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子α以及IL-6等［52-53］，导致持久的慢性炎性反应，这些炎性递质可以调节细胞有丝分裂活性，可能是重要的致癌因素。动物实验证实肥胖动物的肿瘤更具侵袭性［52］。肿瘤组织这种无氧代谢可以增强氧化应激反应和慢性炎症状态，这减弱了细胞的抗氧化能力，使易感细胞恶性转化。高浓度的自由基和氧化剂诱导生成强效的活性氧，损伤DNA，引起突变；活性氧也可以和细胞内的小分子如蛋白、脂质等相互反应，产生衍生物，破坏细胞内稳态，最终使细胞恶变［54］。

4.4 免疫功能紊乱 糖尿病患者存在细胞免疫功能紊乱、T淋巴细胞亚群比例失调，长期的高血糖状态促进血清IgG糖基化使体液免疫功能受损［55］。机体免疫监视及杀伤功能减弱，突变的细胞得以继续存活，发展为恶性肿瘤。糖尿病患者可能由于微血管病变、氧气及营养物质交换存在障碍、肺泡巨噬细胞合成溶菌酶的能力下降，进一步削弱呼吸道局部抗感染能力，同时高血糖有利于细菌生长，可反复发生呼吸道感染。有证据表明糖尿病患者细菌性肺炎及肺结核的患病率明显升高［56］。研究表明肺部慢性微生物感染导致肺癌发生与内毒素激活环氧化酶-2（COX2）和EGF活化有关［57］，还可引起支气管肺泡干细胞增殖，致上皮细胞癌变［58］。YU等［59］的研究结果表明，肺结核患者患肺癌的风险比无结核病史的患者约高11倍。

4.5 治疗受限 糖尿病患者抗癌治疗过程中发生严重毒副作用的风险更高，限制了积极治疗方案的使用［60］，这些也是导致预后较差的因素。

4.6 糖尿病微血管病变 值得一提的是，也有研究认为糖尿病是肺癌的保护因素，主要是基于糖尿病血管病变可能阻止肿瘤细胞侵袭的理论。BARTLING等［61-62］的回顾性临床研究发现糖尿病组NCSLC患者术后20个月的中位生存率较非糖尿病组高（76%与59%，P=0.048），且转移率更低，这一现象在合并糖尿病肾病的患者中更明显，这可能与血管内膜增生、血管壁基底膜糖基化形成屏障，影响肺癌细胞侵袭和转移有关，与HANBALI等［32］认为糖尿病可降低肺癌转移风险的观点一致。糖尿病肾病患者细胞外基质的糖基化程度较糖尿病未并发肾病患者高［63-64］，从侧面印证了上述结论。尸检研究数据也表明与糖尿病肾病相关的血管病变可阻碍肿瘤细胞的转移［65］。但多数研究结果表明糖尿病是肺癌患者长期生存的危险因素，可能的原因是糖尿病血管病变可延缓但不能阻止疾病进展，且随着糖尿病病程的延长，糖尿病相关并发症的累积也会增加患者死亡风险。

5 降糖药物对肺癌发病及预后的影响

大量研究表明降糖药物可以影响肺癌的发生及发展，各类药物除了降血糖和/或改善胰岛素抵抗外，还有其各自特殊的致癌或者抗癌机制。大多数学者认为胰岛素及其类似物、胰岛素促泌剂可加重高胰岛素血症，是肺癌发病的危险因素。胰岛素可以使血液循环中游离的、具有生物活性的IGF-1升高［42］，二者可通过促进细胞有丝分裂、抑制凋亡功能［47］、促进新生血管形成及影响体内性激素水平［49］等机制产生致癌作用。大部分研究表明二甲双胍为肺癌发病的保护因素，可能是通过抑制线粒体氧化呼吸链，减少ATP产生［66］，激活5-腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号旁路，抑制蛋白质和脂质合成，促进分解代谢，从而达到抗肿瘤作用［67］。噻唑烷二酮类降糖药也表现出抗癌效应，抗癌机制可能与二甲双胍相似［68］。有少量研究报道α-葡萄糖苷酶抑制剂可降低肺癌发生风险，但具体机制未明。新型降糖药胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂及钠离子-葡萄糖同向转运体-2（SGLT2）抑制剂可能由于临床应用时间短，缺乏足够的随访资料，目前尚缺乏此类药物对肺癌发病影响的研究报道。关于降糖药物对肺癌影响的研究结论并不完全一致，还需更多设计严格的大样本研究来证实。

糖尿病与肺癌均是老年人群的常见病，由于二者之间存在许多难以控制的混杂高危因素，且不同的研究存在研究人群、样本量、统计学方法等差异，目前罹患糖尿病是否为肺癌发病及预后的危险因素尚无定论。糖尿病影响肺癌的生物学机制也需进一步研究证实。但临床医生仍应警惕糖尿病患者，尤其是老年患者可能是肺癌的高危人群，提高对咳嗽、咯血、胸痛、消瘦等危险信号的重视，以期筛查出早期患者［69］。希望有更多前瞻性临床研究证实二甲双胍等降糖药物的抗肿瘤效应，这可能有利于改善糖尿病合并肺癌患者的预后。

作者贡献：程小龙进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献收集、撰写论文并修订；韩一平负责文章质量控制及审校，对文章整体负责并监督管理。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2017-11-20；修回日期：2018-01-20）

（本文编辑：赵跃翠）