股骨颈骨折预防性抗凝致肝素诱导性血小板减少症1例报道

方超华何志勇章军辉狄正林曲铁兵

1 病例介绍

患者，男，76岁，于2016年1月2日因主诉“摔伤致左髋疼痛伴活动受限1天”就诊，行X线检查（图1），诊断为左侧股骨颈骨折（GardenⅠ型），收入院治疗。入院当天即开始每日1次皮下注射低分子肝素3200ⅠU进行抗凝治疗，查血常规示，血小板计数113×109/L（参考值范围125~350×109/L），血小板压积0.1%（参考值范围0.11%~0.28%），血红蛋白106 g/L（参考值范围130~175 g/L），拟行半髋关节置换手术。术前甲状腺功能检查示，促甲状腺激素13.66µⅠU/ml（参考值范围0.35~5.50 µⅠU/ml），三碘甲状腺原氨酸0.86 nmol/L（参考值范围0.92~2.79 nmol/L），血清游离三碘甲状腺原氨酸3.21 pmol/L（参考值范围3.5~6.5 pmol/L），诊断为甲状腺功能减退，暂停手术，予甲状腺素片12.5µg每日1次口服治疗。2016年1月18日转入内分泌科继续治疗，复查血常规示，血小板计数119×109/L，血小板压积0.12%，逐步增加甲状腺素片剂量。2016年1月25日复查甲状腺功能示，甲状腺功能恢复正常，拟于近期手术。2016年1月29日术前复查血常规示，血小板计数47×109/L，血小板压积0.04%，血红蛋白100 g/L，患者未诉任何不适，急查凝血功能未见异常，血小板抗体化验示，血小板特异性抗体（HPAb）阳性、白细胞特异性抗体（HLAb）阳性，请血液科会诊，行腹部B型超声检查排除脾功能亢进，初步诊断为肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia,HⅠT），行双下肢静脉超声检查未发现血栓形成，停止皮下注射低分子肝素，补充红细胞悬液5 U及新鲜冰冻血浆500 ml。密切监测血常规示，血小板计数持续降低，最低值至30×109/L，血小板压积维持在0.04%，但凝血功能均未见明显异常，无自发性出血，血红蛋白稳定在97~102 g/L。为进一步治疗，于2016年2月6日转入血液科，行骨髓穿刺涂片排除血液系统疾病，继续密切监测。2016年2月13日复查血常规示，血小板计数92×109/L，血小板压积0.1%，血红蛋白103 g/L，凝血功能及甲状腺功能均未见异常。患者于2016年2月16日在腰麻下行人工股骨头置换术（图2），术中出血100 ml，输异体红细胞悬液400 ml，术后复查血常规示，血小板计数84×109/L，血小板压积0.07%，血红蛋白108 g/L。术后第1天复查血常规示，血小板计数87×109/L，血小板压积0.08%，血红蛋白93 g/L，开始予利伐沙班10 mg每日1次口服进行抗凝治疗，术后第2天复查血常规示，血小板计数70×109/L，血小板压积0.07%，血红蛋白84 g/L，患者生命体征平稳，未诉明显不适，左髋伤口无红肿、渗出，功能恢复好，予出院。住院期间血小板计数及血红蛋白变化趋势见图3。

图1 左侧股骨颈骨折（GardenⅠ型）

图2 左侧半髋关节置换术后

2 讨论

低分子肝素被广泛用于预防髋部周围骨科手术的围术期下肢深静脉血栓形成[1,2]。因为其可根据体重调整剂量，且严重出血并发症较少而被认为安全性较高，指南亦建议患者一般无须进行常规血液学监测。但低分子肝素属于肝素类药物，其仍可引起HⅠT。

HⅠT早在1958年即首次被报道，是一种由肝素诱导、免疫介导的以血小板减少和血栓形成为主要特征的药物不良反应。据统计，术后应用低分子肝素抗凝发生此并发症的风险为0.1%~1.0%，髋膝关节置换术后发生此并发症的风险为0.37%[3,4]。正常生理状态下，血液中的血小板因子4（platelet factor 4,PF4）与血小板或血管内皮细胞表面的内源性糖胺聚糖结合，但创伤或手术刺激引起血小板被激活并释放血小板颗粒内含物，使血液中PF4浓度升高。肝素进入血液后通过异性电荷的相互作用而与PF4形成有抗原性的多分子复合物。复合物的形成使分子的结构发生改变，而被B细胞视作外源分子，产生复合物特异性免疫球蛋白，后者通过抗体Fab片段特异性地与PF4／肝素复合物结合，进而形成由抗体／PF4／肝素所组成的超级抗原性复合物。抗体-肝素-PF4复合物通过抗体上的Fc片段与血小板表面的FcγRⅡa受体结合，从而导致血小板激活、聚集，过早地从血液循环中被清除，导致血小板减少[5,6]。

图3 血小板及血红蛋白变化趋势

HⅠT的诊断为临床病理性诊断，临床可使用“4Ts”评分系统进行诊断，包括血小板减少、血小板计数降低时间、血栓形成或其他并发症及其他可能引起血小板减少的原因，根据评分可分为低风险者、中度风险者及高度风险者[7]。其中，血小板减少需满足幅度≥50%或计数＜150×109/L，血小板计数降低常发生在使用肝素类药物后5~10 d。血栓形成是因为当血小板被激活后，其释放促凝物质，引发高凝状态，发生血栓形成的风险可提高30倍，包括动脉及静脉，外科手术患者中最高发下肢深静脉血栓形成[8]。病理诊断借助于实验室检查，包括免疫学检测和功能学检测，免疫学检测主要应用酶联免疫吸附法直接检测血中HⅠT相关抗体，诊断HⅠT敏感性接近100%，阴性检测结果为基本可排除HⅠT，而阳性结果并不能肯定患者存在HⅠT。功能学检测包括14C-血清素释放试验（14C-sero-tonin release assay,SRA）和肝素诱导的血小板聚集试验（heparin induced platelet activation test,HⅠPA）。SRA和HⅠPA均具有较高的特异性和敏感性，是诊断HⅠT的金标准，但由于其检测周期长、缺乏标准化技术，且SRA需要使用放射性元素，限制了其在临床中的广泛开展[9]。对于HⅠT的治疗，最重要的是停止肝素使用，血小板计数降低经常是一过性的，在停止与肝素接触后可在数天或数周内恢复正常，因此停止肝素后需要密切监测血小板计数以及预防动静脉血栓形成。高度可疑或证实为HⅠT但无活动性出血的患者，应避免预防性输注血小板，其原因在于抗HⅠT抗体和PF4、肝素在停止肝素治疗后数小时内仍存在于血液循环中，此时输注血小板可能会加重血栓形成，只有在严重出血或具有高出血风险时才考虑输注血小板。替代药物应当能够迅速起效并在凝血因子级联反应中的凝血酶或Xa因子以上水平中断凝血过程。目前可用于HⅠT替代治疗的抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂，如比伐卢定、阿加曲班和Xa因子抑制剂（达那肝素、利伐沙班）。

本例4Ts评分分别为血小板减少（2分），血小板计数降低时间（1分），血栓形成或其他并发症（0分）及其他可能引起血小板减少的原因（2分），总分为5分，属于中度风险者，实验室检查是血小板抗体阳性，停止肝素暴露后2周血小板恢复。虽然缺少HⅠT诊断的金标准，根据其临床表现与实验室检查可诊断为HⅠT。目前最新版的中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南相比于09年的旧版本在附录中新增了对HⅠT的介绍，显示了我国骨科界对这一疾病的认识，但并未提及其治疗，说明目前对于骨科患者应用低分子肝素抗凝出现这一并发症时如何治疗并未达成一致。随着骨科患者该并发症报道的增多，必有助于国内骨科医师对其进一步认识和理解。

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