康柏西普对不同OCT分型糖尿病黄斑水肿的治疗效果

(青岛大学附属医院眼科，山东 青岛 266003)

糖尿病是21世纪全球面临的最严重的健康问题之一，并且发病率与经济水平呈正相关，2015年约有4.15亿成年糖尿病病人，预计到2040年患病人数将达到6.42亿[1]。其中约1/3糖尿病病人随着病程的进展会发生糖尿病性视网膜病变(DR)，约7%会并发糖尿病黄斑水肿(DME)，引起病人视力下降[2-3]。通过裂隙灯显微镜或间接眼底镜和相干光断层扫描(OCT)可以发现DME，而OCT的形态学分型临床上可以指导DME的治疗并评估预后。OTANI等[4]将DME分为弥漫水肿型(DRT)、囊样水肿型(CME)及并发视网膜脱离型(SRD)3型。近年研究显示，新生血管生长因子(VEGF)在DR发病中起重要作用，抗VEGF药物成为DME治疗的研究热点[5]。康柏西普是我国自主研发的抗VEGF药物，目前已经广泛应用于眼底血管性疾病的治疗[6-9]。但其对于基于OTANI等[4]的OCT形态学分型的DME的疗效少见报道。本研究旨在探究其对此分类方式DME的治疗效果，以便指导临床用药并初步评估病人预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2015年9月-2017年5月，于我院眼科行玻璃体内注射康柏西普(IVC)治疗DME病人74例(74眼)，男28例(28眼)，女46例(46眼)。病人入选标准见相关文献[10]。根据注射前频域OCT扫描结果将患眼分为DRT组(20例20眼)，CME组(36例36眼)，SRD组(18例18眼)3组。

1.2 治疗方法

注射前3 d以可乐必妥滴眼液滴眼(参天制药株式会社)，每日4次，清洁结膜囊预防感染。病人取平卧位，采用倍诺喜滴眼液(参天制药株式会社)表面麻醉，以0.25 g/L的碘附溶液冲洗结膜囊。以1 mL注射器抽取康柏西普0.01 mL(含0.05 mg康柏西普)，于术眼颞下方距角巩缘后3.75 mm处垂直进针，缓慢推注至玻璃体内。泰利必妥眼膏包眼。所有病人及家属均签署知情同意书和手术同意书，由同一熟练医师进行手术操作。

1.3 观察指标及检查方法

最佳矫正视力(BCVA)采用EDTRS视力表检查，结果转化为LogMAR进行统计学处理。视网膜中央厚度(CRT)由2名经验丰富的技师采用文献报道的方法进行测量[11]，重复测量3次，然后取平均值。记录3组患眼注射前BCVA、CRT及其他临床资料。

1.4 随访及处理

注射后1 d、1周、1个月及以后每月复查，检查方法及设备同注射前。如果注射后复查时结果出现：①BCVA减少5个字母；②OCT显示CRT增加(>100 μm)；③FFA检查显示荧光素渗漏增加，则重复行玻璃体内注射手术。如果连续2次复查，BCVA>84个字母(20/20)；或至少连续2次IVC后，连续3次复查视力稳定没有进一步改善者，则中止玻璃体内注射。

2 结 果

2.1 各组病人注射康柏西普次数比较

本组病人74只眼分别注射康柏西普 2～6次，平均每眼(3.54±1.11)次。其中DRT组、CME组、SRD组病人分别注射(3.20± 0.40)、(3.39± 0.95)、(4.22 ± 1.55)次。3组比较，差异有显著性(P<0.05)。

2.2 各组病人注射前及注射后BCVA比较

3组注射前BCVA比较，差异均无显著性(P>0.05)，注射后12个月差异有显著性(P<0.05)。3组注射后BCVA与注射前比较，差异均有显著意义(P<0.05)。DRT、CME组注射后3、6、12个月BCVA与注射前比较，差异无显著性(P>0.05)。SRD组注射后3、6个月BCVA与注射前比较，差异均有显著性(P<0.05)；注射后12个月与注射前比较，差异无显著性(P>0.05)；注射后3、6、12个月BCVA比较，差异无显著统计学意义(P>0.05)。注射后12个月DRT组BCVA与CME、SRD组比较，差异均有显著统计学意义(P<0.05)；CME组BCVA与SRD组比较，差异无显著性(P>0.05)。见表1。

2.3 各组病人注射前及注射后CRT比较

3组注射前CRT比较，差异均有显著意义(P<0.05)。注射后12个月，3组CRT比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)。DRT组注射后CRT与注射前比较，差异均有显著统计学意义(P<0.05)。注射后3、6、12个月间比较，差异无显著统计学意义(P>0.05)。见图1A、B。CME组注射后CRT与注射前比较，差异均有显著性(P<0.05)；注射后3、6、12个月间比较，差异无显著性(P>0.05)。见图1C、D。SRD组注射后CRT与注射前比较，差异均有显著统计学意义(P<0.05)；注射后3、6、12个月间比较，差异无显著统计学意义(P>0.05)。见图1E、F。见表2。

表1 各组病人注射前后BCVA比较

表2 各组病人注射前后CRT比较

A：DRT组注射前；B：DRT组注射12个月后；C：CME组注射前；D：CME组注射12个月后；E：SRD组注射前；F：SRD组注射12个月后。

3 讨 论

随着城镇化、老龄化和生活方式的改变，糖尿病及前期病人数量快速增长。2007-2010年，中国成人糖尿病患病率为9.7%～11.6%，糖尿病前期患病率则更高[12]。随着患病率的升高，DR病人数量呈明显上升趋势。DME是引起糖尿病病人视力受损的主要原因，10%～25%的糖尿病病人存在黄斑水肿[13]，在严重DR的人群中，DME比例更高[14]。激光是唯一经长期临床试验证明有效的治疗方法，也是DME最经典的治疗方法[15]。然而，长期临床观察发现，传统的激光治疗会引起视网膜色素上皮层的萎缩和旁中心暗点[16]。

长期血糖升高引起血-视网膜屏障破坏，视网膜微血管渗漏，液体在黄斑区内层视网膜积聚是目前公认的DME发病机制。通过观察动物模型和临床病人发现，低氧缺血、氧自由基和炎症因子综合作用可导致视网膜周细胞等过表达VEGF，作用于血管导致其渗透性升高[17]。随后血管间紧密连接蛋白破坏，渗出的蛋白和液体积聚于内层视网膜。因此，抗VEGF治疗成为研究热点。

目前在治疗视网膜血管阻塞、新生血管性青光眼、DR等新生血管性疾病方面，关于抗VEGF应用范围、剂量以及注射间隔时间均有研究报道[18-19]。研究显示，连续3月每月注射0.5 mL雷珠单抗1次治疗DME，然后再按需注射，不论是否联合激光，效果均优于单独激光治疗[20-21]，单药治疗和是否联合激光治疗的差异不显著。WYKOFF等[22]研究得到相同结果，在提高视功能和改善形态结构方面，连续4月每月注射0.5 mL雷珠单抗1次，再按需注射，效果均优于单独激光治疗，联合激光治疗的时间对疗效并无影响。SOLAIMAN等[23]研究发现，贝伐单抗联合黄斑格栅光凝可以有效地减少注射次数。原因可能是抗VEGF药物并不能改善视网膜低氧[24]，而激光治疗可以破坏光感受器，减少耗氧量，改善视网膜低氧。

康柏西普是我国自主研发的新一代融合蛋白类抗VEGF药物，其所特有的VEGF受体2的免疫球蛋白样区域4对稳定受体结合VEGF来说非常关键[25-26]，亲和力约是单抗类的100倍，而且除了结合VEGF-A以外还可以结合VEGF-B、VEGF-C以及PIGF，临床试验证明其对老年黄斑变性、视网膜静脉阻塞等治疗有效[27-28]。康柏西普用于治疗DME目前还没有大样本临床研究，但小样本量的研究证实康柏西普治疗有效[29]。

DME不同于其他原因所致的黄斑水肿，疗效不稳定且容易复发，在本研究中选择了基于OCT形态学表现的分型，观察不同分型在临床上对康柏西普治疗的反应，可以为预估注射次数和治疗效果提供依据。根据本研究的结论，DRT组治疗效果最佳，注射次数少且视力获益最多，而SRD组注射次数最多且视力获益最少。有研究认为DRT可能是DME的早期阶段，既无囊样变化，也无视网膜下液，因此预后较好[30]。通过对视网膜水肿眼尸检组织病理学检查显示，Müller细胞的胞浆水肿引起了DRT，随着病程的进展，Müller细胞逐渐液化坏死，引起囊样改变[31]。此外，在对CME病理检查显示，除了VEGF的作用外，还有前列腺素以及炎症因子的参与，可能是部分CME病人对anti-VEGF应答不佳的原因，但是IVC仍可以在形态学和视功能上改善病人症状[32]。SRD发病机制主要是视网膜色素屏障功能破坏，引起视网膜和脉络膜血管液体和蛋白的渗出，持续的视网膜水肿和炎症使RPE层结构变形。目前尚无VEGF在这一变化中作用的报道，但是本研究发现IVC治疗仍然有效[33]，这一现象可能成为未来的研究方向。

综上所述，IVC治疗对3种OCT分型的DME均有效，其中DRT效果最佳。OCT分型可以在注射前辅助诊断、评估病人的预后。本文虽然评估了IVC疗效，但结果存在局限性，在观察中，并没有考虑激光对药物疗效的影响，尽管许多研究报道联合激光与抗VEGF单药治疗效果差异不显著[9]，有待后续研究进一步证实。

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