重型颅脑损伤患者血清高迁移率族蛋白B1、白细胞介素-1和白细胞介素-6、S100B 蛋白的水平变化及临床意义※

丁燕晶 叶嘉辉 莫海军 李金庭 林燕金 陈甘海

重型颅脑损伤是重症医学科常见的一种危重症，常因颅骨骨折、脑损伤及头部软组织损伤造成，其具有发病急、病死率高、致残率高等特点[1-2]，如何对重型颅脑损伤患者的病情严重程度预估和预后早期评价是提高患者生存率、生存质量以及合理配置医疗资源的关键。多项研究表明，炎症反应介导了脑缺血再灌注损伤的过程，炎症反应是脑缺血缺氧的重要发病机制之一[3-5]。因此，通过检测炎症因子水平变化，可以了解其在重型颅脑损伤患者中的作用机制，评估重型颅脑损伤患者脑损伤的程度。本研究拟通过观察重型颅脑损伤患者发病不同时期血清高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、S100B蛋白水平，探讨HMGB1、IL-1、IL-6、S100B蛋白在重型颅脑损伤患者发病中的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年7月至2017年5月于广东省东莞市厚街医院重症监护病房（ICU）收治的成年重型颅脑损伤患者资料 100例作为观察组，经临床判定为重型颅脑损伤但无合并严重复合伤情，其中男52例，女48例。同时收集该院同期健康体检者100例作为对照组，其中男50例，女50例。纳入研究人员均签署了入组知情同意书。观察组患者的年龄21～72岁，平均（40.1±7.6）岁，性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会审批同意实施。

1.2 纳入标准①年龄在18周岁以上；②入院收治有明确头颅外伤史；③格拉斯哥昏迷评分（GCS）在6～12分；④无其他严重复合伤；⑤患者知情同意；⑥对照组纳入该院同期健康体检者。

1.3 排除标准①GCS评分在 5分以下；②入院时即有心脏或呼吸骤停、入院前长期缺氧或低血压、出现伤情后3 d内发生脑死亡；③未签署知情同意书不能配合进行相关检查；④存在贯通性脑损伤；⑤伴严重合并症；⑥需要进行其他疾病的同期手术治疗。

1.4 治疗方法观察组重型颅脑损伤患者分别于入院后24 h内及病程内（1 d、3 d、7 d、14 d）抽取空腹静脉血约 4 ml，对照组于体检后抽取空腹静脉血约4 ml，离心20分钟（2500 r/min，r=6 cm，Optima L-100XP Beckman Coulter），收集血清，冻存于-70 ℃冰箱备检。采用上海森雄科技实业公司提供的仪器与试剂，进行IL-1、IL-6的测定。使用芬兰丹尼WK-Ⅱ型酶标仪，并由瑞典 CanAg公司提供的 S100BELISA试剂盒与血浆HMGB1试剂盒，进行HMGB1与S100B蛋白的测定。所有操作均按严格的操作流程及试剂盒使用说明进行。对入选研究对象的血清HMGB1、IL-1、IL-6、S100B蛋白水平进行测定，所有患者住院期间每日进行GCS评分，同时动态观察瞳孔、CT等情况。

1.5 统计学分析采用SPSS 18.0统计软件对研究进行处理，计量资料采用±s表示，组间比较采用单因素方差分析，主观评分采用U检验进行组内比较，若P＜0.05，表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HMGB1及 S100B蛋白表达情况比较与观察组患者第1天HMGB1、S100B含量比较，其他各时点均显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察组患者各时点HMGB1、S100B含量与对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组研究对象的HMGB1、S100B蛋白表达情况比较(±s)

表1 两组研究对象的HMGB1、S100B蛋白表达情况比较(±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与同组第1天比较，bP＜0.05

组别 例数 HMGB1(μg/ml) S100B(ng/ml)对照组 100 1.59±0.98 2.11±0.18观察组 100第1天 12.57±2.39a 11.59±2.98a第3天 9.58±2.59ab 10.90±2.19a第7天 8.49±0.45ab 6.33±0.51ab第14天 7.98±2.01ab 3.99±2.15ab

2.2 白细胞介素表达情况比较与观察组患者第1天的 IL-1、IL-6含量比较，其他各时点均显著下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察组患者各时点的 IL-1、IL-6含量与对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组研究对象的IL-1、IL-6表达情况比较(ng/ml,±s)

表2 两组研究对象的IL-1、IL-6表达情况比较(ng/ml,±s)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与第1天比较，bP＜0.05

组别 例数 IL-1 IL-6对照组 100 0.51±0.48 0.19±0.19观察组 100第1天 2.68±0.39a 2.41±0.91a第3天 2.08±2.59a 2.05±1.19a第7天 1.49±0.45ab 1.33±0.51ab第14天 1.18±0.29ab 1.23±0.15ab

2.3 观察组患者术后GCS评分比较与术后第1天比较，其他各时点GCS评分均显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 观察组100例患者术后GCS评分比较(分,±s)

表3 观察组100例患者术后GCS评分比较(分,±s)

时间 GCS评分 U值 P值第1天 6.20±0.98 - -第3天 7.23±1.41 7.047 0.001第7天 8.51±1.21 2.490 0.001第14天 12.05±0.85 46.482 0.001

2.4 相关性分析重型颅脑损伤患者各项血清学指标与 GCS评分呈显著负相关，与颅脑损伤（TBI）严重程度呈正相关，见表4。

3 讨论

重型颅脑损伤在神经外科中是最为常见的一类疾病，也是现阶段颅脑外伤的重点研究方向之一，患者呈现病情急、病死率高等特点，其主要病因是颅内压增高及细胞因子、炎症介质的释放[6]。因此，及时有效地监测重型颅脑损伤患者各项指标并进行干预能有效改善患者预后[7]。

表4 相关性分析

细胞因子能够通过调节自身及其他细胞进行增殖、分化并参与炎症反应来影响机体。有研究显示[8-10]，脑部外伤患者的HMGB1、S100B蛋白浓度较正常人群显著升高，同时S100B蛋白浓度越高患者预后结果越差，但二者的相关性研究鲜有报道。HMGB1是一类能够促进炎性细胞活化、刺激促炎因子产生释放的多肽类物质[11]，S100B蛋白主要存在于脑神经胶质细胞中，当发生颅脑损伤时可通过血脑屏障进入血液，因此能够通过血清检测对其含量进行测定，进而直接反映颅脑损伤严重程度。从本研究结果可以看出，重型颅脑损伤患者血清HMGB1、S100B含量显著高于正常人群，同时随着术后治疗时间的延长，HMGB1、S100B含量逐渐降低，但术后两周含量仍高于正常人群。表明HMGB1、S100B含量变化能够反映中枢神经系统损伤程度，并通过二者与GCS评分的相关性研究结果可以看出，HMGB1、S100B含量与GCS评分呈负相关。国内外相关研究也得到证实，血清S100B蛋白浓度与TBI严重程度有关，且伤后 1个月内死亡的患者血清 HMGB1、S100B含量显著升高[12-13]。

白细胞介素（IL-1、IL-6）是一种典型的具有多种生物学功能的细胞因子，能够参与机体多种组织细胞的生长分化和功能调节，其主要在机体免疫及炎症反应中起重要作用，参与机体免疫-神经-内分泌网络调节[14-15]。部分学者研究表明，通过体内微量透析方法可以检测到白细胞介素水平的升高与重度颅脑损伤患者预后及GCS评分密切相关[16]。从本研究可以看出，观察组患者白细胞介素含量均显著高于正常人群，且随着术后治疗的恢复其含量逐渐降低，并与GCS评分呈负相关。表明白细胞介素体内含量能够有效反映患者颅脑损伤程度，原因在于白细胞介素可以在多种疾病中发挥重要功能。重型颅脑损伤最主要的病理学特征是炎症介导下的脑损伤[17-18]，而白细胞介素是导致炎性因子发挥作用的决定性因素，因此其能够有效反映患者体内炎症因子含量，进而反映患者颅脑损伤程度。

研究表明，重型颅脑损伤患者血清HMGB1、白细胞介素及S100B蛋白水平升高在脑损伤后达到峰值，但随着治疗的进行其含量逐渐下降，其峰值直接反映了患者颅脑损伤的严重程度。因此，在不需要进行颅内压力测定的基础上可以快速有效对患者损伤严重程度进行判定，同时随着血清学指标含量的减低，患者预后情况逐渐好转，进一步说明对HMGB1、IL-1、IL-6、S100B蛋白水平的测定，定量反映了颅脑损伤患者疾病的治疗进展。

由于重型颅脑损伤的主要诊断依据为影像学检查结果，而一些患者由于损伤后需要即刻得到有效治疗，在一些基层医院无力开展相关检查或偏远地区未进行相关设备的配备时，可以通过检测血清颅脑损伤、白细胞介素及S100B蛋白水平来反映患者的损伤程度，并对其预后进行有效判断。由于此次研究时间紧迫，存在有一定的局限性：①对于排除标准把握不严，部分患者由于损伤程度较重，人为进行判断后认为不宜纳入研究；②由于纳入研究样本量有限，不能进行多中心临床大样本探究，可能存在一定局限性。

综上所述，HMGB1、IL-1、IL-6、S100B 指标的检测能够有效反映重型颅脑损伤患者的颅脑损伤程度，并有效协助临床医师进行患者颅脑情况的判定，将有可能提高重型颅脑损伤患者的抢救成功率，减少死亡率，改善预后，从而减轻致残率，缩短住院时间，减少医疗费用。

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