世界三大饮品预防肝癌研究进展*

邹 勇 ，殷子斐 ，程彬彬 ，凌昌全 △

1第二军医大学长海医院中医系，上海 200433；2伊宁县中医医院内二科

原发性肝癌在最常见的癌症相关死亡原因中排第二位，也是全世界排名第六的最常见的癌症，肝癌的发病率在地理区域之间呈现明显差异，在亚洲和非洲尤其高，已成为严重威胁人类健康的问题［1］。目前，肝癌的预防手段主要包括控制HBV、HCV感染，减少酒精消耗和吸烟，以及控制肥胖和糖尿病的流行［2］。此外，近年来的研究［3-5］发现，饮食习惯和营养因素在肝癌的预防中展现出较好前景，研究者发现一些日常的饮食在肝癌的发生、发展中起着不可忽视的作用，而且适量的咖啡、绿茶和可可摄入可能会对防治肝癌带来有益影响。它们被誉为世界三大饮品，历史悠久，与人们的生活息息相关，咖啡、绿茶、可可与肝癌的关系越来越受到医疗界的关注［6］，现概述如下：

1 咖啡与肝癌

自2002年首次报道咖啡对肝癌有保护作用以来［7］，已经有大量数据表明增加咖啡摄入可预防肝癌，见表1。

表1 咖啡消费与肝癌风险特点

Yu等［15］关于队列研究的荟萃分析证实咖啡摄取和肝癌之间存在显著负相关。2013年发表的两项独立荟萃分析表明，在欧洲和亚洲，高咖啡饮用者的肝癌风险较没有/几乎没有咖啡饮用者低50%［16］，饮用咖啡者较不饮用咖啡的人肝细胞癌的发生风险降低了 40%［3］。此外，一些研究［17］还显示咖啡消费与肝硬化成反比。咖啡对肝癌的有利影响可能在于其对肝硬化的有益介导作用，提示存在一个连续的临床和流行病学证据，咖啡在肝硬化到肝癌过程中存在有利影响［18］。因此，在流行病学证据的基础上，目前可得出这样的结论：咖啡摄入能够降低肝癌发生的风险。

咖啡中含有多种对健康有利的生物活性化合物，主要包括酚类化合物(如：绿原酸、咖啡因、阿魏酸和香豆酸等)，黑色素和二萜类化合物(如：咖啡醇和咖啡豆醇)；绿原酸和其他来自咖啡豆的抗氧化物质已被证明对肝癌的发生具有抑制作用，咖啡醇和咖啡豆醇对黄曲霉毒素B1诱导的大鼠和人类基因毒性有潜在抗癌作用［19］。咖啡成分还能改变外源性物质的代谢，诱导谷胱甘肽-S-转移酶和抑制N-乙酰转移酶［7］。近年来，对咖啡抑制肝癌的分子机制进行了广泛探讨。细胞实验表明，咖啡因可通过细胞周期阻滞抑制肝癌细胞的增殖，并诱导细胞凋亡；丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶/表皮生长因子受体信号通路被咖啡的主要成分激活，这可能与抑制部分肝癌细胞的生长及增加某些化疗药物的敏感性相关［20］。咖啡因在动物体内能够保护乙醇诱导的肝损伤，减轻肝细胞炎症反应；咖啡因还可显著降低硫代乙酰胺诱导的大鼠丙氨酸氨基转移酶、氧化型谷胱甘肽和转化生长因子β1蛋白表达［21］。Moreno等［22］的动物实验发现，大鼠饮用咖啡可减轻四氯化碳诱导的肝硬化，改善肝功能。

鉴于世界各地咖啡酿造和制备方法、饮用习惯的差别，还需要大量多中心、不同层次的前瞻性队列研究证实咖啡对肝癌发生发展的作用。

2 绿茶与肝癌

绿茶起源于中国和印度，现已是世界上最受欢迎的饮品之一［23］。绿茶通过高温蒸煮或油炸新鲜茶叶而成，使得茶组分的氧化程度最低。绿茶的主要消费群体在亚洲，在我国喝绿茶已形成了一种文化［4］。在过去10余年中进行了很多关于绿茶消费与肝癌风险关联的流行病学研究，见表2。

表2 绿茶消费与肝癌风险特点

Yang等［28］研究表明绿茶有效成分与5-氟尿嘧啶的组合在化疗耐药性细胞中表现出协同作用，可能对治疗晚期肝癌有益。Shimizu等［29］指出绿茶儿茶素(green tea catechin，GTC)可改善代谢异常并预防肝癌癌前病变的发展。Liang等［30］研究发现，GTC可增强多柔比星的细胞毒作用，增加耐药肝癌细胞对多柔比星的敏感性。1项体外实验［31］证实绿茶多酚能抑制多种人肝癌细胞生长并诱导肝癌细胞凋亡，抑制多数肝癌细胞系的生长。绿茶含有大量的多酚抗氧化剂，可提供对机体的保护作用［23］。其中没食子儿茶素、没食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)是最丰富的多酚，占GTC的50%～60%，是绿茶的活性成分之一［32］。有研究［23］证实EGCG可抑制酶活性和信号传导通路，抑制肝癌细胞增殖，诱导凋亡，进而发挥抑制细胞侵袭、血管生成和转移的作用，它也可减少人体自由基，抑制过氧化物，EGCG还能减少诱发DNA损伤的活性氧。其抗癌机制可能与抑制促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途径、抑制核转录因子NF-κB和激活蛋白一1(AP-1)介导的转录作用以及抑制生长因子介导的信号等有关［33］。除大部分对肝癌的有利影响外，还有一些不同结果引起了学者的高度关注，1项研究［34］表明高绿茶摄入量可能与肝癌的低风险相关，但健康人每天饮用2～3杯绿茶可能没有肝毒性的高风险，在小鼠试验中，高剂量EGCG(相当于人每天饮用10杯绿茶以上)才会产生肝毒性。

基于目前的研究，绿茶对肝癌风险的影响未来还需要高质量的随机对照研究去证实，不同地区人群生活方式和文化差异也应考虑在内，提示绿茶作为人类肝癌预防剂的作用以及可能从喝绿茶中获益的特定人群，尚需进一步研究。

3 可可与肝癌

可可作为世界三大饮料之一，其起源可追溯到3 000多年前的亚马逊，可可在十六世纪引入到欧洲，之后很长一段时间里被当成一种药物使用，随着科技发展和人类认识的提高，可可曾被人们认为是不健康的食品，并指出它与痤疮、龋齿、肥胖、高血压、糖尿病等疾病相关［35］。但是，2005年在瑞士举行了一次关于“可可健康潜力”的会议，通过科学家和医学专家聚集在一起讨论后，文献中陆续出现了许多关于可可对疾病预防价值的研究，寻找到了可可对身体健康有益的可能证据［36］。

近年来，一些研究［37］表明可可对预防结肠癌、肺癌和前列腺癌等有益。可可豆壳提取物对HepG2人肝癌细胞和SNU1人胃癌细胞的增殖具有抑制作用，可可豆壳的多酚提取物还可通过间隙连接细胞间通讯上调，发挥预防癌症的作用［5］。Bauer等［38］研究表明可可豆提取物以时间依赖性和剂量依赖性方式抑制A549人肺癌细胞增殖，增加肺癌细胞凋亡，有助于预防癌症的发展。可可是一种复杂的植物，由300多种不同的成分组成，其主要成分包括：可可脂、可可碱、咖啡因、多酚和矿物质等［39］，其中多酚中的黄酮类化合物在咖啡和茶中也存在。黄酮类化合物抗癌性质已经被研究多年，根据报道，类黄酮化合物不仅对肝脏有保护作用，还对癌细胞成长的关键酶有抑制作用［40］。可可粉抗炎特性体现在抑制炎症介导前列腺素E2,TNF-α以及其他相关途径；可可多酚也可能影响内皮细胞生长，体内研究发现在降低癌症恶性发展方面有重要意义。

目前，可可确切的抗癌机制尚不清楚，关于其对肝癌的影响只有少量体外研究，需要进一步的临床前和临床试验来探究，还要有大量的流行病学证据与干预研究，以充分评估可可在肝癌治疗和预防方面的潜力。

4 结语

肝癌是严重威胁我国居民健康的恶性肿瘤之一，它发病的相关因素错综复杂。HBV和HCV感染是全世界肝癌的主要原因，其他相关风险因素有酒精和酒精相关的肝硬化、烟草、肥胖和糖尿病，以及在一些发展中国家粮食黄曲霉毒素的污染，口服避孕药及不规范口服药物也与肝癌风险相关。饮食因素是众多影响因素之一，本文分析的世界三大饮料在生活中经常饮用，在肝癌的发病和预防中具有一定作用。期望今后能从更广、更深的角度对三大饮料与肝癌的关系进行探讨，为采取合理的膳食措施、防治肝癌、降低肝癌发病率以及促进肝癌患者的康复提供一定的理论依据。生活方式对癌症的预防影响值得进一步推广和重视，肝癌是一种与生活方式有紧密联系的癌症，一杯饮料，不仅能带来良好的口感，还能带来健康的体魄，是医学乃至全人类的福音。

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