125I粒子联合经导管动脉化疗栓塞治疗肝细胞肝癌伴门静脉癌栓临床有效性与安全性meta分析

王 龙， 张 勇， 王亚运， 彭 为， 郑鹏飞， 程志斌

肝细胞肝癌（HCC）是世界第6位最常见恶性肿瘤［1］，约 30%伴发门静脉癌栓（PVTT）［2］，造成继发性门静脉高压及肝衰竭。有研究显示HCC伴PVTT患者自然生存周期为2.7～4个月［3］。传统肝切除、全身化疗、放疗、射频消融等术式复发率高，且PVTT为肝移植相对禁忌证［4］。近年放射性粒子联合经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗HCC伴PVTT取得一定成效，但目前诸多研究所采取干预措施和临床观察指标不尽统一，疗效及不良反应等也略不相同。本研究收集125I放射性粒子联合TACE治疗HCC伴PVTT相关临床对照研究文献，采用meta分析方法进行有效性及安全性评价，为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①国内外公开发表的125I粒子植入联合TACE治疗HCC伴PVTT的随机对照试验（RCT）或非RCT研究文献。②研究对象患者年龄＞18岁，术前病理及细胞学检查，腹部CT/MRI、超声检查，肿瘤标记物等综合诊疗手段证实符合HCC伴PVTT标准，且无脑肺部、骨骼等远处转移；术前肝功能Child-Pugh分级为A/B级。③干预措施在试验组为125I粒子植入联合TACE，对照组为单纯TACE。④结局指标为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、有效率（CR+PR）、生存率及术后不良事件发生率。

排除标准：①非中文、英文文献；②个案、综述、会议文献；③数据重复利用或不完整文献；④未设对照组文献；⑤含有除肝动脉化疗药物以外药物文献；⑥未报告本次研究部分观察指标或不完整，且文献无法获取。

1.2 检索策略

计算机检索 PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、Wan Fang Data、VIP 等数据库中有关125I放射性粒子植入联合TACE治疗HCC伴PVTT的临床对照研究文献，检索时限均自建库至2017年3月。中文检索词包括肝癌、肝细胞肝癌、肝脏恶性肿瘤、肝肿瘤、肝细胞瘤、门静脉癌栓、动脉化疗栓塞及125I等；英文检索词包括liver neoplasms、liver cancer、hepatocellular cancer、hepatic neoplasm、transcatheterarterialchemoembolization、125I、portal vein tumor thrombus等。

1.3 文献筛选与资料提取

2名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则咨询第3作者协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关文献后进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料内容提取主要包括作者、发表年份、性别、年龄、样本量、PVTT分布、Child-Pugh分级、观察指标及结果数据。

1.4 纳入文献偏倚风险评价

2名评价员依据Cochrane手册（5.1版）评价纳入的RCT文献偏倚风险，依据Newcastle-Ottawa评分（NOS）［5］评价非 RCT 文献质量。 NOS 满分为 9分，其选择含暴露队列与非暴露队列（0～4分）、暴露组与非暴露组可比性（0～2分）、暴露因素（0～4分）。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行meta分析。计数资料以比值比（OR）为效应指标，计量资料以均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出估计值和95%置信区间（CI）。纳入文献研究结果间异质性用χ2检验，检验水准为α＝0.1，同时结合I2定量判断异质性大小，若I2＜50%用固定效应模型作分析，若I2＞50%则进一步分析异质性来源。排除明显临床异质性影响后，以随机效应模型作meta分析。用亚组分析或敏感性分析等方法处理明显临床异质性，或只作描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索

初步检索获取相关文献110篇，逐层筛检后最终纳入9篇911例患者，其中3篇RCT文献和6篇回顾性文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征与质量评价

纳入文献一般特征包括研究对象与类型、性别、平均年龄、PVTT分布、Child-Pugh分级、干预类型、观察指标及非RCT文献NOS评分（表1）。3篇RCT文献属偏倚风险较低文献（表2）；6篇非RCT文献NOS评分为6～7分，属质量较高文献。

2.3 治疗有效率

共有8篇文献［6-13］分析试验组和对照组791例患者治疗效果，随机效应模型meta分析显示联合125I粒子试验组控制疾病总有效率明显高于对照组（OR＝2.58，95%CI＝1.46～4.57，P＝0.001），提示联合125I粒子治疗具明显优势（图2①）。亚组分析干预措施中是否植入门静脉支架的随机效应模型显示，植入门静脉支架试验组与对照组间差异无统计学意义（OR＝1.34，95%CI＝0.69～2.59，P＝0.38），未植入门静脉支架试验组与对照组间差异有统计学意义（OR＝3.39，95%CI＝1.59～7.25，P＝0.002）（图2②）；亚组分析不同方式粒子植入方案的随机效应模型显示，CT治疗计划系统（TPS）导引粒子植入试验组与对照组间差异有统计学意义（OR＝3.82，95%CI＝1.79～8.13，P＝0.000 5），粒子条状植入试验组与对照组间差异无统计学意义（OR＝1.39，95%CI＝0.91～2.11，P＝0.13）（图 2③）。

2.4 生存率

共有 5 篇［9，11-14］、8 篇［6-9，11-14］、9 篇［6-14］文献分别分析试验组和对照组术后3、6、12个月累计生存率，亚组分析固定效应模型（因I2＜50%）结果显示联合125I粒子试验组术后3个月（OR＝7.40，95%CI＝3.52～15.57，P＜0.000 1）、6 个月（OR＝4.41，95%CI＝3.19～6.11，P＜0.000 1）、12 个月（OR＝4.72，95%CI＝3.35～6.64，P＜0.000 1）累计生存率明显高于对照组，提示联合125I粒子治疗能明显提高患者术后3、6、12 个月生存率（图 3）。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入RCT文献方法学评价

2.5 术后转移率

共有 3 篇文献［7-8，12］分析试验组和对照组 435 例患者术后转移，固定效应模型meta分析显示联合125I粒子试验组与对照组差异无统计学意义（OR＝0.82，95%CI＝0.46～1.46，P＝0.50）（图 4）。

2.6 术后不良事件发生率

不良事件发生率分析显示，试验组术后诱发肝功能不全事件明显低于对照组（OR＝0.33，95%CI＝0.13～0.82，P＝0.02），术后消化道出血事件也明显低于对照组（OR＝0.39，95%CI＝0.19～0.80，P＝0.009），但两组间术后发热、恶心、呕吐、白细胞减少等不良反应差异均无统计学意义（图5）。

2.7 发表偏倚评估

基于有效率漏斗图显示，各项研究结果在漏斗图两侧分布呈对称性偏差，提示可能存在发表偏倚（图 6）。

3 讨论

HCC是供血量丰富又易侵犯门静脉的实体肿瘤，一旦侵犯门静脉主干形成癌栓，造成肝脏约3/4血供阻断，可使肝功能储备受损，导致凝血功能障碍及肝功能逐渐衰竭［15］；门静脉完全阻塞，又可造成门静脉高压、腹腔积液、食管静脉曲张及消化道大出血，加速患者死亡进程。既往对HCC伴PVTT外科手术、体外放疗、TACE等治疗均不理想，预后相对较差［16］。这类患者多因肿瘤大小、多发及肝功能储备差等原因失去手术切除肿瘤和去除癌栓，体外放疗多以三维适形放疗为主，放射剂量和时长受患者呼吸运动和肝脏承受剂量所限，而TACE作为目前常用治疗之一，虽对原发性肿瘤取得一定疗效，但对伴发PVTT的肿瘤却疗效欠佳［17］。杜可朴等［18］回顾性分析125I粒子联合TACE治疗32例HCC伴PVTT患者，术后2个月复查发现5例完全缓解，5例实现门静脉血管再通；32例平均生存时间为（15.89±1.81）个月。黄宁等［19］采用125I粒子植入联合TACE治疗48例HCC伴PVTT患者，发现45例门静脉主干癌栓（MPVTT）出现向肝内回缩（平均 3.9 mm），总有效率为83.3%，中位生存时间达15.8个月，这相对单纯TACE治疗HCC伴MPVTT患者中位生存时间 4.1 个月有较大提高［20］。余天柱等［21］回顾性分析176例HCC伴MPVTT患者，结果显示125I粒子条组比三维适形放疗组有更长的平均生存时间［（11.7±1.2）个月对（9.5±1.8）个月］和更高的 2 年生存率（31.4%对3.4%）。本分析结果也证实上述观点。

图2 随机效应模型分析

图3 术后3、6、12个月累计生存率分析

图4 术后转移率分析

本分析显示试验组总有效率、1年生存率均明显高于对照组（P＜0.000 01），表明125I粒子联合TACE治疗HCC伴PVTT优势明显，疗效显著；两组术后转移率差异无统计学意义，提示试验组未使术后转移率降低。亚组分析显示，植入门静脉支架的试验组和对照组总有效率间差异无统计学意义，表明植入门静脉支架试验组患者疗效未提升；试验组与对照组相比，1年生存率差异有显著统计学意义，表明植入门静脉支架试验组显著提高了患者生存率；试验组术后肝功能不全和消化道出血明显低于对照组；两组术后发热、白细胞减少及胃肠道反应间差异无统计学意义。

图5 术后不良事件发生率分析

图6 基于有效率的偏倚漏斗图

125I放射性粒子联合TACE术式旨在杀伤肿瘤细胞。Qin等［22］研究发现，125I粒子释放γ射线主要作用于肿瘤细胞周围处于不同细胞周期的乏氧细胞。持续、低剂量γ射线照射还能抑制肿瘤细胞有丝分裂，使肿瘤细胞分裂处于G2期，从而降低肿瘤细胞增殖率［12］。 Liu 等［23］研究显示，持续、低剂量125I粒子辐射能诱导肿瘤细胞凋亡及降低肿瘤细胞转移能力。目前125I粒子植入方式，一是CT导引经TPS植入［24］，其优势在于能清晰显示肿瘤部位及与周围组织的关系，准确确定进针位点及最佳穿刺路线，避免肝内重要血管及胆管受损所致严重并发症；二是通过将一定数量125I粒子封闭在透明管中呈条状作组织间植入，粒子条长短多依据门静脉梗阻部位长短径确定。125I粒子条植入优点：①125I粒子半衰期长，组织穿透距离短；②避免单个粒子移位/脱落及多次穿刺植入损伤门静脉组织；③粒子条中粒子多少由癌栓长度确定，既达到癌症放射部位全覆盖，又减少对肝脏正常组织损伤；④粒子条整体植入固定能对肿瘤部位提供持续的等剂量辐射效应，避免单粒子植入之辐射不均匀。因此，125I粒子释放射线与TACE对PVTT和肿瘤细胞起到相互补充、共同杀伤作用。

本分析评价的局限性：①纳入文献多为回顾性研究，RCT研究样本量偏少，可能存在选择性偏倚和发表偏倚；②纳入各项研究干预措施中TACE术药物类型及剂量不统一、门静脉支架是否植入不统一、粒子植入方式不完全统一、癌栓累及门静脉主干及其一级分支不完全统一等，均可能造成一定信息偏倚；③回顾性研究和RCT研究文献合并分析、各项研究随访时间不统一及缺乏各项研究总生存时间，同样可能造成偏倚。

总之，本分析评价结果显示，HCC伴PVTT患者经125I放射性粒子联合TACE治疗安全有效，1年生存率明显提高，同时降低单纯TACE治疗后肝功能不全、消化道出血等严重并发症发生率。由于受文献数量和质量的限制，今后仍需更多高质量、大样本前瞻性RCT研究加以验证。

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