健脾方药治疗大肠癌术后患者随机对照试验的系统评价和Meta分析

周萌萌冯 冠阮善明 沈敏鹤

大肠癌是一种世界性的恶性肿瘤，随着我国居民生活水平提高，生活习惯及饮食结构的改变，尤其是高蛋白饮食比例的增加，大肠癌已成为我国发病率上升最快的消化道恶性肿瘤，其在恶性肿瘤中发病率和死亡率分别居第4位和第5位[1]。手术治疗是目前治疗大肠癌最主要的手段，化疗是术后最重要的治疗措施。《脾胃论》曰：“元气之充足皆有脾胃之元气无所伤，而后能滋养元气，若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充。”这说明脾气盛衰直接关系到正气盛衰，可见脾的功能在肿瘤发病中至关重要。手术本身损伤气血，影响脾胃，加之化疗寒凉伐伤脾胃[2]，而中医健脾方药能顾护人体正气，达到“养正积自消”的目的。为了评估健脾方药在大肠癌术后治疗中的地位和作用，本研究对健脾方药治疗大肠癌术后患者的随机对照试验进行系统评价和Meta分析，以期为健脾方药治疗大肠癌术后的疗效和安全性提供循证医学证据。

1 研究方法

1.1 纳入标准 本研究纳入健脾方药治疗大肠癌术后患者的随机对照试验（randomized clinical trials，RCT）。纳入包括：（1）文献研究对象均经手术且病理确诊的大肠癌患者，手术方式、年龄、性别、临床分期不限。（2）干预措施：治疗组为中药联合化疗，中医采用健脾方药，煎汤口服，药物组成不限；对照组为西医化疗，且不包含任何中药治疗；健脾方药联合化疗干预对照同种化疗的研究。（3）结局指标：近期疗效、生存质量及毒副反应，要求纳入研究中至少报告一项以上所列结局指标数据。

1.2 排除标准 （1）非随机对照研究；（2）重复发表文献；（3）结果描述不清或数据前后明显不一致；（4）无法获取全文；（5）综述、动物实验、个案报道、会议摘要等。

1.3 检索策略 计算机检索中文数据库：中国知网数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）；英文数据库：PubMed和 The CochraneLibrary；临床试验注册系统https://Clinical Trials.gov；同时手工检索所有可能纳入文献的参考文献。检索策略经多次预检索后确定，根据不同资料库的特征采用主题词与自由词相结合的方式进行，确保检索的系统性。中文检索词包括大肠癌、结直肠癌、大肠肿瘤、结直肠肿瘤、直肠癌、结肠癌、直肠肿瘤、结肠肿瘤、健脾、术后、随机。英文检索词包括colorectalcancer、colorectalcarcinoma、strengthening spleen、invigorating spleen、strengthening the spleen、random。文献检索无语种限制，检索时间为各大数据库建库至2017年3月9日。

1.4 文献筛选 对所有数据库检索到的文献进行合并整理，剔除重复文献；通过阅读标题和摘要去除明显不相关文献；对可能符合的文献下载全文，阅读全文后，根据预先制定的纳入、排除标准筛查文献。筛选过程由两位研究者同时独立完成，并进行交叉核对，如有分歧通过讨论或征求第三方意见解决。

1.5 资料提取与质量评价 分别由两位研究者独立对最终纳入文献进行资料提取和质量评价，并进行交叉核对，存在分歧之处通过讨论或与第三方协商解决。质量评价严格按照Cochrane协作网的risk of bias（ROB）偏倚风险评估方法，分别按分配序列的产生、分配隐蔽实施、盲法应用、数据完整性、有无结果的选择性报告和其它偏倚来源评估每个RCT的质量，对于每一个条目，如果满足（yes）则表明低风险；不满足（no）则表明高风险；当文献中未报告足够的信息让我们对相应条目做出明确的yes或no的判断时，则该条目定为不清楚（unclear），意味着中度风险，以此来评价纳入研究的方法学质量。

1.6 数据分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.5软件对各研究报告的疗效和结局指标进行定量综合或定性描述。离散型变量资料采用相对危险度（riskratio，RR）和 95%可信区间（confidence intervals，CI）进行效应评价；连续型变量资料采用均差（mean difference，MD）及其95%CI进行效应评价。研究间的统计学异质性采用I2检验，当异质性在容许范围内（I2＜75%）将进行定量的资料合并，即Meta分析。若I2＜25%，采用固定效应模型；若I2在25%～75%之间，采用随机效应模型；若I2＞75%，说明存在显著的统计学异质性，不能进行Meta分析，可采用描述性分析或找出异质性来源，按可能产生异质性的因素进行亚组分析。发表偏倚采用倒漏斗图分析，通过肉眼观察判断其对称性。

2 结果

2.1 文献筛选结果 最终纳入23个RCT[3-25]，文献的检索及纳入流程见图1。

图1 文献检索及纳入的流程

2.2 纳入研究特征 本研究纳入的23项随机对照试验中，包括2036例大肠癌术后患者，其中治疗组1064例，对照组972例。试验平均样本量为88.5例，最小40例，最大244例。试验用化疗药物为FOLFOX4、FOLFOX6、XELOX方案和以 5-FU为主的化疗药，中药为自拟健脾方。这23项试验中，有1篇文献[18]未描述治疗周期，余疗程平均为4.2月（1.5～6月）。纳入研究报告的结局主要包括近期疗效、生存质量及毒副反应。纳入文献的具体特征见表1。

2.3 方法学质量 纳入的23项随机对照试验中，仅有13篇提及随机分配方法，其中有1篇[18]采取掷硬币法；1 篇[9]采用系统抽样法；8 篇[4，8，10-11，14，16，19，23]采用随机数字表法；仅有3篇借助SAS软件选定种子数，2 篇[12，22]按 1:1，1 篇[21]按 2:1 完成随机分配，其余研究仅在文中提及“随机”两字，未交待具体做法。所有研究均未提及随机分配方案的隐藏及盲法，仅有1篇文献[6]报道了受试者的脱落或失访情况，其他研究的评价条目均显示不清楚。根据国际质量评价标准，23项研究均属“高偏倚风险”，方法学质量较差。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 近期疗效分析 纳入的研究大多采用“显效、有效及无效”表示总体症状改善率这样的综合疗效评价标准，我们不能获得某一症状的患者数，无法进行组间比较分析比较，只能进行描述性分析。单个研究分析性结果中，有 12 个研究[3-5，8，10-12，14，16，19，21-22]应用中医症候疗效评价，结果均表明健脾方药联合化疗在总体症状改善方面疗效优于单用化疗组。只有4项研究[3，18-19，21]中的结果可以采用 Meta分析来判断近期疗效，参照WHO实体瘤客观疗效评价标准评定，以总缓解（CR+PR）合并为有效。经异质性检验（P=0.45，I2=0%），结果表明各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析，见图2。结果表明，两组近期疗效比较差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI（1.00，1.56），P=0.05]，但是处在统计学意义的边缘，尚待扩大样本量后进一步分析。

2.4.2 生存质量分析 纳入研究中有17篇文献报告了生存质量情况，评价量表1篇[20]为QOL，1篇[5]为SF-36，其余15篇为KPS量表。KPS量表满分100分，KPS评分增高≥10分为改善；KPS增高或下降＜10分为稳定；KPS下降≥10分为降低。其中7篇[3，8-9，15-16，18，24]采用计量资料，经异质性检验 （P＜0.00001，I2=98%），具有显著的统计学异质性，不适合进行合并分析。8 篇[6，10-14，22-23]采用计数资料分析，经异质性检验（P=0.92，I2=0%），结果表明，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析，见图3。结果表明，两组生存质量比较差异有统计学意义[RR=1.62，95%CI（1.33，1.97），P＜0.00001]。

2.4.3 毒副反应分析 在临床试验中报告了多种毒副反应，有骨髓抑制（白细胞减少、血小板下降、红细胞减少）、胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻）、周围神经毒性等，经异质性检验，白细胞减少（P=0.24，I2=19%）、血小板下降（P=0.99，I2=0%）、红细胞减少（P=0.36，I2=9%）、恶心呕吐（P=0.26，I2=19%）、周围神经毒性（P=0.81，I2=0%），结果表明，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。在腹泻发生率上，经异质性检验（P=0.22，I2=30%），结果表明，各研究间亦无统计学异质性，但异质性略有些大，故采用随机效应模型进行分析。分别进行Meta分析，结果表明，在白细胞减少[RR=0.63，95%CI（0.55，0.72），P＜0.00001]、血小板下降[RR=0.77，95%CI（0.59，0.99），P=0.04]、恶心呕吐[RR=0.56，95%CI（0.48，0.67），P＜0.00001]、腹泻 [RR=0.49，95%CI（0.31，0.79），P=0.003]、周围神经毒性[RR=0.69，95%CI（0.58，0.62），P＜0.00001]方面，两组比较差异有统计学意义，而在红细胞减少[RR=0.77，95%CI（0.621.02），P=0.08]方面两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 纳入文献的特征

2.4.4 发表偏倚分析 以白细胞减少为结局比较健脾方药联合化疗与单用化疗药治疗比较的15篇试验进行倒漏斗图分析，结果呈现图形的不对称，见图4。这种图形不对称可能与发表偏倚、低质量试验、小样本试验和机遇的作用有关。其它结局指标纳入研究数量较少，不适合做倒漏斗图分析。

3 讨论

3.1 疗效分析 本系统评价定量综合分析及按照单个结局分析结果提示，健脾方药可能对大肠癌术后的治疗具有一定效果。除了在红细胞减少方面无明显改善外，在近期疗效、生存质量、毒副反应（白细胞减少、血小板降低、恶心呕吐、腹泻、周围神经毒性）方面均表明健脾方药联合化疗疗效优于单用化疗药。

图2 两组大肠癌术后患者近期疗效比较的Meta分析

图3 两组大肠癌术后患者生存质量的Meta分析

表2 两组大肠癌术后患者毒副反应比较的Meta分析

图4 倒漏斗图分析

3.2 本系统评价的局限性 由于以下几个方面的原因，现有的证据尚不能对健脾方药治疗大肠癌术后的确切疗效得出肯定的结论。在广泛推荐临床上用于大肠癌术后的治疗之前，尚需要积累更多的证据。（1）纳入的文献方法学质量偏低，从当前所能够获得的健脾方药治疗大肠癌术后患者的随机对照试验证据来看，中文发表的临床试验其方法学质量普遍偏低，大多数文章所能鉴定为随机对照试验的标志仅仅是文章中提及采用的“随机”字样，23篇研究文献中只有13篇具体描述随机分组的方法，仅1篇文献报道了受试者的脱落或失访情况，所有研究均未提及随机分配方案的隐藏及盲法，其他研究的评价条目均显示不清楚。RCT实施的各个环节均有可能产生偏倚，文献质量总体较低，因而影响了本系统评价的证据强度。（2）纳入的各研究健脾方药中中药组成、药物剂量及化疗方案和化疗周期不尽相同，可能对研究结果存在一定的影响。（4）Meta分析倒漏斗图显示不对称，表明该系统评价的结果可能与发表偏倚、低质量试验、小样本试验、和机遇的作用有关。

3.3 对未来研究的启示 国内虽然进行了相当数量的健脾方药治疗大肠癌术后的临床试验，但试验的方法学质量仍有待提高。（1）建议严格设计、实施并报告随机对照试验，详细描述随机产生方法、随机隐藏等，减少研究的选择偏倚具有重要作用。详细报告试验中病例的退出和脱落情况并做好随访。（2）应选择对疾病有重要影响的指标以及国际国内公认的评价量表和指标，使研究结果易于推广。（3）应有足够的样本量以及随访时间，使研究结论更加可靠。以上每一步都需要落实到位，才能为中医的治则理论提供更加真实可靠的循证医学依据。

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