麝香保心丸预防经桡动脉冠状动脉介入中桡动脉痉挛的疗效研究

黄一伟 贾珠银 林 斌 季晓君 王 军

经桡动脉实施冠脉介入诊疗术已取代传统的股动脉径路，成为目前冠心病介入诊疗术的主要径路。桡动脉痉挛（radial artery spasm，RAS）是经桡动脉冠脉介入诊疗中最常见的并发症之一[1]，各地报道的桡动脉痉挛发病率从4%～20%不等[2-3]，可引起内膜损伤、患肢疼痛、穿刺失败、桡动脉闭塞，严重者可造成手术失败等后果[4]。目前有多种药物如钙通道阻断剂、硝酸甘油,或者联合用药[5-6]用于预防RAS发生。本研究旨在探讨麝香保心丸在经桡动脉冠脉介入诊疗中预防RAS的疗效及适合预防国人RAS的优化治疗方案。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年3月—2017年3月浙江省温州市中心医院行经桡动脉冠脉介入检查或治疗的患者共636例，男性438例，女性198例，平均年龄（55.3±12.6）岁，随机分为硝酸甘油组213例、麝香保心丸212例组及硝酸甘油联合使用麝香保心丸组（简称联用组）211例，三组患者临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究得到温州市中心医院伦理委员会批准，术前均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）改良Allen试验呈阳性[7]；（2）首次进行经桡动脉实施冠心病介入诊疗的患者。排除标准：（1）心源性休克或低血压[血压（BP）＜80/50mmHg]，严重心功能不全者[射血分数（EF）＜35%]；（2）严重肝损害、慢性肾功能衰竭；（3）经超声证实无名动脉和（或）锁骨下动脉存在严重狭窄者；（4）前臂畸形、外伤、雷诺综合征等；（5）Allen试验阴性患者；（6）急性冠脉综合征患者及其他行急诊介入治疗患者。

2 方法

2.1 手术及药物使用方法 所有对象均首选右侧桡动脉穿刺，均使用6F桡动脉穿刺套装（Terumo Radifocus IntroducerⅡ）、直径0.089cm（0.035英寸）×150cm超滑泥鳅导丝（TerumoRadifocusGA-35153M）、5F TIG 造影导管（Terumo）。置入鞘管后予动脉鞘内注入肝素5000U。硝酸甘油组予动脉鞘内注入硝酸甘油 200μg（规格：2mL：5mg/支）；麝香保心丸组予舌下含服麝香保心丸67.5mg（规格：22.5mg×42粒）；联用组予舌下含服麝香保心丸67.5mg后立即鞘内注射硝酸甘油200μg。若行冠脉介入治疗者再予动脉鞘内追注肝素5000U。使用药物3min后记录患者平均动脉血压的变化，并计算动脉血压下降幅度[（基线平均动脉压-用药后平均动脉压）/基线平均动脉压×100%]。对判断为临床RAS的患者，经鞘管侧管推注0.9%生理盐水按1:1比例稀释后的对比剂8mL（碘帕醇注射液）行桡动脉造影予证实桡动脉狭窄程度。桡动脉穿刺及冠脉造影均由富有经验的医师操作。

2.2 临床RAS诊断标准[8]根据术后即刻问卷调查判断：（1）导管操作时有疼痛反应；（2）前臂持续疼痛；（3）回撤鞘管时出现疼痛；（4）操作导丝或者导管引送不畅，转动比较困难；（5）鞘管或者导管回撤时阻力较大。以上5项中存在至少2项时诊断为临床RAS。

2.3 桡动脉造影判断RAS标准 判断为临床RAS的所有患者在鞘管部分撤出时行桡动脉造影,若桡动脉管腔狭窄程度＞30%,即定义为RAS[6]。根据狭窄程度[6]分为：（1）轻度痉挛：狭窄＜30%；（2）中度痉挛：狭窄 30%～70%；（3）重度痉挛:狭窄＞70%。按照痉挛血管的长度[9]分为：（1）局部痉挛：长度＜2cm；（2）弥漫痉挛：＞2cm。桡动脉痉挛程度的判断由2位手术经验丰富的医师共同完成。

2.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件包进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s） 表示，采用t检验、单因素方差或秩和检验；计数资料以频数表示，采用χ2检验，采用多因素Logistic回归分析法，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 三组经桡动脉冠脉介入患者手术情况及RAS发生例数比较 联用组与硝酸甘油组、麝香保心丸两组之间RAS发生例数比较差异有统计学意义（P＜0.05）；硝酸甘油组与麝香保心丸组之间RAS发生例数比较差异无统计学意义（P＞0.05），麝香保心丸组与硝酸甘油组、联用组两组之间用药后血压下降幅度比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 三组经桡动脉冠脉介入患者临床资料比较（例）

表2 三组经桡动脉冠脉介入患者手术情况及RAS发生例数比较（例，x±s）

3.2 三组经桡动脉冠脉介入患者发生RAS危险因素多因素Logistic回归分析 将三组患者的临床资料和手术相关特征引入Logistic回归模型,两两比较其相对风险。结果显示，硝酸甘油组与麝香保心丸组发生RAS的相对风险差异无统计学意义（P＞0.05）。联用组比硝酸甘油组发生RAS的相对风险降低41.8%（RR 0.582，95%CI 0.322～0.768，P=0.032），联用组比麝香保心丸组发生RAS的相对风险降低47.4%（RR 0.526，95%CI 0.356～0.653，P=0.021），见表3。

表3 三组经桡动脉冠脉介入患者发生RAS危险因素多因素Logistic回归分析

4 讨论

与传统的股动脉途径相比，经桡动脉径路具有穿刺损伤小、术后止血方便、血管并发症少、患者术后早期下床等优势[10]。由于桡动脉管径小，存在较多的解剖变异，操作过程中易发生RAS，甚至可以起血肿及桡动脉闭塞[1]。

RAS目前考虑是多种机制相互作用的结果，包括操作相关性损伤、疼痛刺激、内膜和血管壁平滑肌以及血管活性物质的因素。研究[11]发现多种因素和机制参与了桡动脉血管收缩和舒张的调节。内皮素-1（ET-1）是来源于血管内皮细胞最强的血管收缩因子，在桡动脉远端受体密度较高[12]。而由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）合成的一氧化氮（NO）是血管张力的主要调节因子[13]，它作用于鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC），抑制钙离子内流；同时肌球蛋白轻链去磷酸化，导致血管舒张[14]。因此增强NO的生成、抑制ET-1的活性，理论上可以降低RAS的发生率。术前经桡动脉给予血管扩张药物，经多项研究[5，15-17]证实可降低RAS的发生率。Canver等[18]的研究通过血管超声多普勒检查证实了硝酸甘油是一个强效的桡动脉扩剂，其作用机制可能为硝酸甘油能够间接生成NO，迅速扩张动、静脉血管床，缓解血管痉挛，硝酸甘油因价格便宜、易获得，被广泛地应用于预防RAS。麝香保心丸主要组成为人工麝香、人工牛黄、人参提取物、冰片、蟾酥、苏合香、肉桂等[19-20]，其中人工麝香具有强效扩张血管，改善心肌收缩力的作用，通过提高NO和NOS水平[21]，抑制ET-1而达到改善血管内皮功能、强效舒张血管作用[22]。动物实验研究[21-24]也表明麝香保心丸通过增加超氧化物歧化酶（SOD）浓度、降低氧自由基的产生，减少血管壁NO的失活，同时增加eNOS-mRNA表达及酶活力，最终达到增加血管内皮NO的释放、血管扩张的疗效。

本研究中术前鞘管内注射硝酸甘油200μg与舌下含服麝香保心丸67.5mg相比较，RAS发生例数差异无统计学意义（P＞0.05），提示麝香保心丸预防RAS疗效与硝酸甘油相当。因舌下含服起效较硝酸甘油动脉内注射慢，故本研究中使用3丸剂量（67.5mg），部分患者术中出现轻度上腹不适、恶心、唇舌麻木感，但对心率、血压、心律均无明显影响，而给予硝酸甘油的硝酸甘油组与联用组患者当中出现不同程度的动脉血压下降。因此在基础动脉血压偏低的患者中更适合使用麝香保心丸预防RAS的发生，在基础动脉血压正常范围的患者介入诊疗术前两种联用能进一步降低RAS的发生。

桡动脉与冠状动脉虽均属于肌性动脉，受肾上腺素能神经支配，但血管活性物质在其分布的受体密度并不相同，对于各类血管活性物质如ET-1、NO、血栓素A2的敏感性是否存在差异，还需更多的研究证实。此外目前关于麝香保心丸的研究大部分限于冠心病疗效及机制方面，而对于其他血管的疗效如脑血管、外周血管的研究偏少，缺乏足够的循证医学证据和基础研究资料，需要多中心、大样本、多靶点的临床试验研究以探讨其在冠心病领域以外的作用及机制。本研究通过麝香保心丸与硝酸甘油及联用的疗效对比，希望能为预防RAS提供新的方法及优化治疗方案。

参考文献

［1］ Hildick-Smith DJ，Walsh JT，Lowe MD，et al.Transradial coronary angiography in patients with contraindications to the femoral approach：an analysis of 500 cases［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2004，61（1）：60-66.

［2］ Jia DA，Zhou YJ，Shi DM，et al.Incidence and predictors of radial artery spasm during transradial coronary angiography and intervention［J］.Chin Med J（Engl），2010，123（7）：843-847.

［3］ Kristic I，Lukenda J.Radial artery spasm during transradial coronary procedures［J］.J Invasive Cardiol，2011，23（12）：527-531.

［4］ Shivaraju A，Shroff A.Radial artery spasm：pick the right cocktail and relax［J］.J Invasive Cardiol，2011，23（10）：405-406.

［5］Chen CW，Lin CL，Lin TK，et al.A simple and effective regimen for prevention of radial artery spasm during coronary catheterization［J］.Cardiology，2006，105（1）：43-47.

［6］Kim SH，Kim EJ，Cheon WS，et al.Comparative study of nicorandil and a spasmolytic cocktail in preventing radial artery spasm during transradial coronary angiography［J］.Int J Cardiol，2007，120（3）：325-330.

［7］ Habib J，Baetz L，Satiani B.Assessment of collateral circulation to the hand prior to radial artery harvest［J］.Vasc Med，2012，17（5）：352-361.

［8］ Ruiz-Salmeron RJ，Mora R，Masotti M，et al.Assessment of the efficacy of phentolamine to prevent radial artery spasm during cardiac catheterization procedures：arandomized study comparing phentolamine vs.verapamil［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2005，66（2）：192-198.

［9］Fukuda N，Iwahara S，Harada A，et al.Vasospasms of the radial artery after the transradial approach for coronary angiography and angioplasty［J］.Jpn Heart J，2004，45（5）：723-731.

［10］Dandekar VK，Vidovich MI，Shroff AR.Complications of transradial catheterization［J］.Cardiovasc Revasc Med，2012，13（1）：39-50.

［11］ He GW，Yang CQ.Comparison among arterial grafts and coronary artery.An attempt at functional classification［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1995，109（4）：707-715.

［12］Brunner F，Bras-Silva C，Cerdeira AS，et al.Cardiovascular endothelins：essential regulators of cardiovascular homeostasis［J］.Pharmacol Ther，2006，111（2）：508-531.

［13］Desjardins F，Balligand JL.Nitric oxide-dependent endothelial function and cardiovascular disease［J］.Acta Clin Belg，2006，61（6）：326-334.

［14］Bian K，Doursout MF，Murad F.Vascular system：role of nitric oxide in cardiovascular diseases［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2008，10（4）：304-310.

［15］ Kiemeneij F，Vajifdar BU，Eccleshall SC，et al.Evaluation of a spasmolytic cocktail to prevent radial artery spasm during coronary procedures［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2003，58（3）：281-284.

［16］ Montalverne JR，Assad JA，Zago Ado C，et al.Comparative study of the use of diltiazem as an antispasmodic drug in coronary angiography via the transradial approach［J］.Arq Bras Cardiol，2003，81（1）：59-63，54-58.

［17］ Varenne O，Jegou A，Cohen R，et al.Prevention of arterial spasm during percutaneous coronary interventions through radial artery：the SPASM study［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2006，68（2）：231-235.

［18］Canver CC，Armstrong VM，Cooler SD，et al.Assessment of internal thoracic artery vasoreactivity in response to sublingual nitroglycerin［J］.Ann Thorac Surg，1997，63（4）：1041-1043.

［19］ Jiang P，Dou S，Liu L，et al.Identification of Multiple Constituents in the TCM-Formula Shexiang Baoxin Pill by LC Coupled with DAD-ESI-MS-MS［J］.Chromatographia，2009，70（1-2）：133-142.

［20］Liu RH，Luo H，Li YL，et al.N-containing compounds from the traditional Chinese medicine ChanSu［J］.Chemistry of Natural Compounds，2009，45（4）：599-600.

［21］王丽洁，罗心平，王涌，等.麝香保心丸长期口服改善冠心病病人血管内皮功能的临床研究［C］.全国中西医结合心血管病中青年医师论坛，2008.

［22］车贤达，张庆刚，钱琳艳，等.麝香保心丸对内皮素-1诱导原代培养的人脐动脉血管平滑肌细胞增殖的影响［J］.中国病理生理杂志，2010，26（2）：222-226.

［23］罗心平，李勇，范维琥，等.麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究［J］.中国中西医结合杂志，1998，18（8）：486-489.

［24］张高峰，王受益，戴瑞鸿，等.麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用［J］.中国新药与临床杂志，1998，17（6）：339-341.