自拟活血通络益气汤联合二甲双胍对原发性高血压合并糖耐量减低患者氧化应激、窦性心率震荡、心率变异性的影响

张芬红,王 静,李 娟,徐卓婧

(陕西省西安市第五医院，陕西 西安 710082)

原发性高血压(EH)患者可合并多种代谢紊乱，如高尿酸血症、血脂异常、糖代谢异常等，其中以糖耐量减低(IGT)较为常见。相关流行病学资料显示，EH中有30%～50%的患者可伴有一定程度的IGT，如不及时治疗可进展为糖尿病，并显著增加各种心血管疾病发生率及病死率，因此，EH合并IGT患者已被临床认为是心血管高危群体[1-2]。相关研究表明，氧化应激引起的胰岛素抵抗(IR)是EH合并IGT的关键病理环节，且随着氧化应激、IR程度的加重，患者逐渐出现自主神经功能受损，窦性心率震荡(HRT)、心率变异性(HRV)相关指标均出现异常，引起心源性猝死、各种心血管不良事件的风险显著增大[3-5]。因此，如何抑制此类患者氧化应激并降低IR，从而改善患者心脏自主神经功能对于改善患者预后就显得十分关键。《二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)》[6]中强调了合并有糖代谢异常的心血管病高危患者，即使未明确诊断为糖尿病，均应当尽早应用二甲双胍治疗干预。二甲双胍不仅具有降糖、改善胰岛素敏感性作用，还具有显著的心血管保护效应。近些年，为提高治疗疗效，在西医基础上联合中医治疗逐渐应用在了临床当中，且获得不错的临床疗效。本研究观察了自拟活血通络益气汤联合二甲双胍对EH合并IGT患者氧化应激、 HRT、HRV的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年3月—2016年12月我院收治的152例EH合并IGT患者为研究对象，年龄50～75岁，EH诊断符合中国高血压防治指南修订委员会制定的《中国高血压防治指南2010》[7]标准；IGT诊断标准参照1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖耐量异常标准[1]：6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤餐后血糖2 h<11.1 mmol/L；患者签署知情同意书并自愿参加本次研究。排除继发性高血压，高血压急症，应激性高血糖，严重的心、肝、肾功能不全，感染性疾病，自身免疫系统疾病，造血系统疾病，急性脑血管疾病，近3个月使用糖皮质激素，恶性肿瘤，胃肠道手术史，对试验药物及其辅料等过敏者。将152例纳入研究的患者随机分为2组，每组76例，2组患者基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法 2组均给予西医常规治疗，包括改变生活方式、适量运动、控制体质量、低盐低脂低糖饮食、戒烟戒酒、控制血压(卡托普利，血压控制目标为<140 mmHg/90 mmHg)。对照组在以上治疗基础上给予盐酸二甲双胍(北京中惠药业有限公司生产，国药准字H20060602，规格：250 mg/片)500 mg/次口服，3次/d。观察组在对照组治疗基础上给予自拟活血通络方汤治疗，方剂组成：黄芪30 g、沙参15 g、丹参15 g、川芎10 g、红花10 g、桃仁10 g、牛膝12 g、生地8 g，每日1剂，水煎成500 mL，早晚分2次口服。2组疗程均为3个月。

表1 2组治疗前一般资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.3观察指标

1.3.1血糖、胰岛素、胰岛素敏感性指数(IAI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 观察2组治疗前后血糖[空腹(0 h)、餐后2 h(2 h)]、胰岛素[空腹(0 h)、餐后2 h(2 h)]、IAI、HOMA-IR。血糖测定采用贝克曼公司生产的奥林巴斯AU640生化检测仪；胰岛素水平由放射免疫法测定(试剂盒购自解放军总医院东亚放免研究所生产)；IAI=In[1/(胰岛素水平×空腹血糖)]；HOMA-IR=空腹血糖×胰岛素水平/22.5。

1.3.2氧化应激相关指标 治疗前后抽取清晨空腹静脉血5 mL，离心分离出血清后放置入-80 ℃冰箱保存待测，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)水平，采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)水平。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.3.3HRT、HRV 治疗前后对患者进行24 h动态心电图检查(Holter,采用康泰公司生产的TCL4000型的动态心电图分析仪)，患者检查时精神放松，并排除一切干扰因素。HRT观察指标包括HRT的初始值(TO)和震荡斜率值(TS)；HRV指标包括24 h内平均正常R—R间距标准差(SDNN)、相邻正常的R—R间距差值的均方根(rMSSD)、24 h内每5 min R—R间期标准差的平均值(SDNN5)、连续5 min正常R—R间距标准差(SDANN)、相邻正常的R—R间距差值>50 ms的心搏数占总R—R间距数的百分比(PNN50)、窦性R—R间期总个数除以R-R间期直方图高度求出的三角指数(TRIA)。

2 结 果

2.12组治疗前后血糖、胰岛素、IAI、HOMA-IR比较 2组治疗后血糖、胰岛素、IAI、HOMA-IR均显著改善(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血糖、胰岛素、IAI、HOMA-IR比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后氧化应激相关指标比较 2组治疗后血清MDA水平均显著降低(P均<0.05)，SOD水平均显著升高(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后氧化应激相关指标比较

2.32组治疗前后HRT相关指标比较 2组治疗后TO、TS均显著升高(P均<0.05)，且观察组上述指标均显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.42组治疗前后HRV相关指标比较 2组治疗后SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD、PNN50、TRIA均显著升高(P均<0.05)，且观察组上述指标均显著高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表4 2组治疗前后HRT相关指标比较

3 讨 论

表5 2组治疗前后HRV相关指标比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

EH合并IGT是临床常见的心血管高危疾病，合并有IGT的EH患者病死率较单纯的EH患者高1～2倍，因此，如何积极加强此类患者的二级预防治疗受到诸多临床医师的高度关注。相关研究显示，高血压患者机体内普遍存在一定程度的氧化应激状态，此时患者机体氧化-抗氧化系统失衡(反映机体抗氧化能力的抗氧化酶SOD水平降低，反映机体氧化能力的脂质过氧化代谢产物MDA水平升高)，导致自由基清除降低，合成增多而蓄积在体内，造成组织细胞脂质过氧化损伤，引起胰岛素细胞损害或凋亡，导致胰岛素抵抗以及糖代谢异常[8-9]。随着氧化应激、胰岛素抵抗程度的加重，机体中氧自由基、糖代谢产物对神经元细胞产生毒害作用(引起神经细胞内能量代谢、基因表达，信号转导等异常)，从而引起自主神经功能受损(交感神经系统活性增强，副交感神经系统活性减弱)，显著增加患者心脑血管疾病及病死亡率的风险[5，10]。HRT、HRV是临床最常见的评价自主神经功能损害的电生理指标，其检测具有无创性，方便，经济适用性好，目前在评估心血管疾病患者的预后方面发挥了重要作用[11-12]。HRT是指一次伴有代偿间期的室性早搏后发生的窦性心律先加速后减速的现象，反映了窦房结的双向变时功能，自主神经功能受损后，迷走神经活性减弱，Holter检测中可出现TO和TS显著降低。HRT反映了副交感神经与交感神经系统之间相互作用后引起的心率周期性变化，当两者之间失衡后其相关指标(SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD、PNN50、TRIA)均有显著降低[11-12]。

二甲双胍是临床常见的口服降糖药物，是临床治疗2型糖尿病的一线用药。《二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)》[6]以及文献[13]中均认为，对于伴有糖耐量异常的心血管病患者，即使未确诊糖尿病，也应当给予早期二甲双胍治疗，以降低各种心血管疾病不良事件及病死率。二甲双胍能够减轻体质量，降低血清C肽、胰岛素水平，提高外周组织对胰岛素敏感性；还具有减轻炎症反应，抑制炎性因子hs-CRP、IL-6、TNF-α等的释放，改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢等功效[5-6]。此外，二甲双胍还具有抗氧化应激作用，可抑制氧自由基释放，提高SOD水平[14]。

现代中医学认为高血压归属为“眩晕”范畴，将糖代谢异常或高血糖归属为“消渴”范畴，高血压合并有糖代谢异常的患者中医临床症状多表现为头痛头胀、神疲气短、心烦易怒、失眠多梦，多饮多食，夜尿增多等。高血压和糖代谢异常患者共有的基本病机为“气阴两虚、瘀血内阻”，患者因长期患有高血压病而导致机体阴伤气耗，气虚血滞，瘀血内阻，引起血液运行不畅，导致机体能量代谢速率减慢，能量物质(糖、脂肪)消耗减少，蓄积体内引起糖、脂代谢异常[15]。因此，对于高血压合并糖代谢异常的患者应当采用活血通络、益气养阴的治疗策略。鉴于此，本研究观察组在二甲双胍治疗基础上加用自拟活血通络益气汤治疗。方中黄芪、太子参健脾益气；沙参养阴清热；牛膝逐瘀通经，祛风除湿；生地清热凉血，养阴生津；丹参、川芎、桃仁、红花活血化瘀，舒经通络；现代药理研究显示，黄芪能够显著促进患者机体新陈代谢，明显增加脂肪细胞中葡萄糖消耗以及摄取，减少游离脂肪酸合成，调节脂肪细胞因子的表达，并通过改善胰岛素抵抗而调节糖代谢紊乱，降低血糖水平[16]。动物实验中亦证实黄芪能够抑制糖尿病大鼠的氧化应激，减少氧自由基，改善胰岛素抵抗，从而改善氧化应激及胰岛素抵抗引起的周围神经损伤[17]。丹参能够抗炎、抗氧化应激，扩张血管，降低血压，抑制血小板激活，降低血液黏稠度，改善脏器微循环，丹参所含有活性成分能够改善胰岛素抵抗，调节血糖代谢[18]。

本研究结果显示，2组治疗后的血糖、胰岛素、IAI、HOMA-IR指标均显著改善，血清MDA水平降低，SOD活性及HRT、HRV相关指标升高，观察组上述指标的改善情况优于对照组。提示在二甲双胍治疗EH合并IGT基础上，采用自拟活血通络方汤治疗能够显著提高患者HRT 和HRV，改善患者的自主神经功能，机制可能与改善胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗并抑制机体氧化应激有关。

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