温胆汤加减治疗奥氮平所致代谢综合征

刘 赟

（广州医科大学附属脑科医院，广州 510370）

奥氮平作为新型抗精神病药物，因其具有锥体外系不良反应小、疗效显著的优势而广泛运用于精神分裂症的治疗中。有研究结果显示，奥氮平治疗精神分裂症的有效率为84.9%，PANSS 总分减分率为44.6%[1]。但是相比其他抗精神病药，奥氮平在临床使用中更容易导致以血糖、血脂升高、体质量增加为特征的代谢综合征（MS），这种不良反应严重影响了患者的身体健康和生活质量，是患者拒服药物的原因之一[2]。中医学认为，MS的发病是由于先天禀赋不足或后天过食膏粱厚味，损伤脾胃的运化功能，脾虚则水谷精微不化其正，潴留停聚体内，酿成痰湿，水湿不化，津液不布，形成痰湿蕴结，反过来又进一步阻碍脾胃的运化功能，形成恶性循环。故代谢综合征的基本病机为痰湿内蕴。而临床研究表明温胆汤对代谢综合征疗效显著[3-4]，对糖尿病[5-6]、高脂血症[7-8]、肥胖[9]均有很好的治疗作用，在动物基础研究中也提示温胆汤对大鼠的糖尿病[10]、胰岛素抵抗[11]、高血脂[12]及肥胖[13-14]具有调节作用。但是对于温胆汤治疗奥氮平所致代谢综合征，目前缺乏相关的临床研究。故本研究通过设立运用温胆汤加减配合奥氮平的治疗组与单纯使用奥氮平治疗的对照组，对比2组治疗前和治疗后不同时间段的糖脂代谢、肥胖相关指标，从而观察温胆汤加减对奥氮平所致的代谢综合征的疗效，为临床运用提供理论基础。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《ICD-10精神与行为障碍分类》[15]中的精神分裂症诊断标准。

1.1.2 中医诊断标准 参照《实用中医内科学》第2版中癫病的诊断标准：1）有癫病或类似疾病的家族史；2）素日性格内向，有性急易怒，或多疑多虑，焦虑胆怯，或忧愁悲郁，甚至愤恨等情志内伤，近期有情志刺激、意欲不遂等诱发因素；3）以精神抑郁、表情淡漠、沉默痴呆、语无伦次或喃喃自语、静而少动、妄见妄闻等症状为主要临床特征；4）非中毒、热病及药物原因所致；5）头颅CT及其他辅助检查无阳性发现。具备以上3）4）项，参考1）2）5）项即可诊断为癫病。

1.1.3 中医证候诊断标准 参照《国家中医药管理局‘十二五’重点专科协作组癫病（精神分裂症）诊疗方案》中关于癫病痰湿内阻证的证候诊断标准：情感淡漠，沉默痴呆，少语或不语，记忆减退，肢体困乏，懒散被动，意志减退，纳呆，大便稀溏；舌体胖或有齿痕，舌苔白腻，脉滑或沉缓。应具备痰湿内阻证证候中5项症状以上。

1.2 纳入标准 1）符合《国际疾病分类与诊断标准》中精神分裂症的诊断标准；2）符合《实用中医内科学》中癫病的诊断标准；3）符合《国家中医药管理局‘十二五’重点专科协作组癫病（精神分裂症）诊疗方案》中痰湿内阻证诊断标准；4）适合单一使用奥氮平抗精神病治疗的患者；5）性别不限，年龄在18周岁以上，60周岁以下；6）受试者知情，自愿签署知情同意书。如以上任何一个答案为“否”，此受试者不能参加。

1.3 排除标准 有糖尿病、糖耐量异常、高脂血症等糖脂代谢异常疾病者；有服用药物、感染等影响糖脂代谢功能的各种因素者；重大躯体疾病史者；排除药物及酒精依赖者。

1.4 一般资料 选取2015年3月－2016年12月在广州医科大学附属脑科医院中医科住院的精神分裂症患者100人，随机分为治疗组及对照组（采用区组随机方法，保证2组病例数相同，事先用SAS统计分析软件制订随机方案，患者编号写在不透光信封表面，随机组别密封于信封内），2组各50人。其中试验组男24例，女26例，平均年龄（32.5±7.1）岁，病程（5.32±2.65）年，BMI值（22.61±1.93）mmol/L；对照组男25例，女25例，平均年龄（33.2±6.7）岁，病程（5.47±2.13）年，BMI值（23.02±2.19）mmol/L。本研究已在广州医科大学附属脑科医院伦理委员会讨论通过，伦理编号：（2014）第（113）号，并在其监督下进行。

2 方法

2.1 研究方法 2组均服用奥氮平（欧兰宁，江苏豪森药业股份有限公司，生产批号：160106），初始剂量为5 mg/d，1周内加至治疗剂量（10～20 mg/d），用法均为睡前服用。试验组加用温胆汤治疗（广州采芝林药业有限公司生产，中药饮片）。温胆汤组成：竹茹10 g，枳实15 g，法半夏15 g，陈皮10 g，茯苓25 g，炙甘草5 g，生姜10 g，大枣10 g。水煎服，1剂/d，早晚分服。治疗周期为3个月。

2.2 观察指标及检测方法 2组分别在治疗前及治疗后1、2、3月采集清晨6:00空腹肘静脉血液5 mL，离心后取血清在-20℃低温保存，采用HA-8160糖化血红蛋白仪及I4000糖尿病二项仪（雅培生产）对患者的糖代谢指标（包括空腹血糖、糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、血清胰岛素、C肽），AU-5800全自动生化分析仪（贝克曼公司生产）对脂代谢指标（包括总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）及安全性指标（血常规、肝肾功能）进行检测，早饭后检测餐后2 h指尖血糖。清晨7:00时采用同一个电子秤及软尺对2组患者肥胖指标（包括体质量、腰围、臀围、BMI值）进行检测，当场有另1名研究者进行现场核对，同时进行心电图检测，记录不良事件。

2.3 统计分析 采用SPSS 19.0统计软件，患者治疗前后及组间数据比较采用重复测量协方差分析，所有数据经过正态型变换后成正态分布，不满足球形检验以多元方差分析结果为准，满足球形检验以一元方差分析结果为准。2组间基线数据比较采用独立样本t检验或χ2检验，显著性水平a = 0.05或a = 0.01。

3 结果

最终100名患者均顺利完成试验，无脱落失访。治疗前试验组和对照组组间统计结果：年龄（T =-0.51，P= 0.61），病程（T= -0.31，P=0.756），BMI（T= -0.99，P= 0.32），性别（χ2= 0.04，P= 0.841），P＞0.05，无统计学意义，故2组基线水平基本一致。

3.1 糖代谢指标 2组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、血清胰岛素均较治疗前显著升高（P＜0.05或P＜0.01）；空腹血糖对照组较试验组升高更快；2组间比较，空腹血糖、餐后2 h血糖、血清胰岛素试验组与对照组差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。糖化血红蛋白、糖化血清蛋白及C肽治疗前后及2组间比较无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

3.2 脂代谢指标 治疗后2组总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白较治疗前均显著升高（P＜0.05或P＜0.01）；对照组高密度脂蛋白较治疗前显著降低（P＜0.01），试验组变化不明显（P＞0.05）。2组间比较，总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白治疗后比较均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

3.3 肥胖指标 治疗前后2组体质量、腰围、腰臀比较治疗前均显著升高（P＜0.05或P＜0.01），对照组BMI值较治疗前显著升高（P＜0.05），试验组变化不明显（P＞0.05）。2组间比较体质量、腰围、腰臀比及BMI值治疗后比较有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表3。

表1 2组糖代谢指标比较（±s ，n = 50）

表1 2组糖代谢指标比较（±s ，n = 50）

注：与治疗前比较，# P＜0.05，## P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组 别 时间 空腹血糖/(mmol/L) 餐后2h血糖/(mmol/L)糖化血红蛋白/ %糖化血清蛋白/(mmol/L)血清胰岛素/(uIU/mL) C肽/(ng/mL)试验组治疗前 4.81±0.42 7.52±0.63 5.23±0.22 1.67±0.12 5.65±1.36 2.66±1.28治疗 1 月后 4.83±0.53 8.26±0.72# 5.24±0.33 1.72±0.15 7.72±1.63# 2.51±1.28治疗2月后 4.87±0.85 8.84±0.89##△ 5.31±0.28 1.73±0.14 9.61±2.87##△ 2.53±1.43治疗3月后 5.02±0.95#△ 9.57±0.85##△△ 5.35±0.30 1.71±0.29 13.69±3.56##△△ 2.36±1.33对照组治疗前 4.76±0.56 7.86±0.51 5.18±0.27 1.65±0.07 5.81±1.47 2.23±1.42治疗 1 月后 4.80±0.73 8.53±0.86# 5.21±0.31 1.69±0.13 7.84±1.86# 2.73±1.34治疗 2 月后 4.92±0.91# 9.21±0.82## 5.28±0.34 1.72±0.18 10.23±2.84## 2.67±1.52治疗 3 月后 5.18±0.92## 11.02±1.21## 5.36±0.38 1.73±0.24 15.95±4.49## 2.01±1.02

表2 2组脂代谢指标比较（±s ，n = 50） mmol/L

表2 2组脂代谢指标比较（±s ，n = 50） mmol/L

注：与治疗前比较，# P＜0.05，## P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组 别 时间 总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白试验组治疗前 3.98±0.37 1.16±0.22 2.87±0.46 2.73±0.15治疗1月后 4.62±0.42 1.31±0.56△ 2.90±0.35 2.85±0.18治疗2月后 5.87±0.55a 1.96±0.68#△ 2.72±0.48△ 3.13±0.13△治疗3月后 6.02±0.93##△ 2.10±0.73##△△ 2.55±0.32△△ 3.41±0.25#△△对照组治疗前 4.02±0.32 1.17±0.24 2.79±0.27 2.85±0.09治疗1月后 4.94±0.64 1.80±0.33a 2.61±0.30 2.93±0.20治疗2月后 6.52±0.52# 2.28±0.82## 2.24±0.39# 3.82±0.15#治疗3月后 7.78±0.98## 2.87±0.95## 1.42±0.42## 4.63±0.28##

表3 2组肥胖指标比较（±s ，n = 50）

表3 2组肥胖指标比较（±s ，n = 50）

注：与治疗前比较，# P＜0.05，## P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

组 别 时间 体质比 BMI值/(mmol/L)试验组治疗前 65.33±5.58 73.14± 9.23 91.25± 8.74 0.80±0.11 22.61±1.93治疗 1 月后 66.63±6.58 75.51±10.56 91.82± 9.87 0.82±0.13 23.06±2.28治疗2月后 67.45±4.42 76.56±11.68 92.74±10.35 0.82±0.14△ 23.34±1.53治疗3月后 69.33±6.63#△ 78.10±12.66#△ 92.55±10.55 0.84±0.18#△ 23.99±2.29△对照组治疗前 66.52±6.33 72.87± 9.27 90.73± 7.83 0.80±0.12 23.02±2.19治疗 1 月后 68.43±4.37 76.50±10.33 90.83± 9.38 0.83±0.15 23.68±1.51治疗 2 月后 70.86±6.83# 78.62±10.82# 91.73±10.58 0.85±0.17# 24.52±2.36治疗 3 月后 73.63±8.34## 80.93±11.53## 92.22±10.47 0.87±0.20## 25.48±2.88#

3.4 不良反应 在3个月的治疗过程中，对照组及试验组中各出现2例肝功能异常患者。因患者既往无肝炎病史，未服用其他可能导致肝功能异常的药物，故考虑为奥氮平所致肝功能异常可能性大，经过护肝治疗后均已痊愈。

4 讨论

在长期服用抗精神病药所致的代谢综合征患者中，常见体型肥胖、舌苔厚腻等痰湿内阻之症，考虑导致痰湿的病因可能与患者服用抗精神病药后食欲旺盛，嗜食肥甘厚味，活动减少，睡眠增多等因素有关。马海峰[16]对代谢综合征患者进行中医体质研究，结果表明痰湿体质患者占比例最多。目前对中药 治疗抗精神病药所致的代谢综合征的相关研究较少，所报道的研究多以化痰祛湿为治法。如陈晓玲[17]使用六郁汤和二陈汤合桃红四物汤治疗60例非典型抗精神病药所致代谢综合征患者，在经过12周的治疗之后，中药治疗组患者的血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、血糖、收缩压和舒张压较治疗前有了明显的改善，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01），治疗组糖化血红蛋白、收缩压、舒张压等明显改善程度要比对照组好，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。李雅忠等[18]使用以二陈汤为主方的脂糖消颗粒治疗精神分裂症伴代谢综合征100例，治疗后空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、腰围及BMI显著改善，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。综上所述，目前的研究表明，抗精神病药所致的代谢综合征以痰湿为主要证型，或兼夹有血瘀、气郁，以祛湿化痰为主要治法可取得较好的疗效。

温胆汤出自孙思邈的《备急千金要方》。汪昂在《医方集解·和解之剂》中对此方进行了分析：“橘、半、生姜之辛温，以之导痰止呕，即以之温胆；枳实破滞，茯苓渗湿，甘草和中；竹茹开胃土之郁，清肺金之燥，凉肺金即所以平肝木也。”抗精神病药所致的代谢综合征的痰湿内阻证患者的中医病机为痰湿内阻，阻滞气机，郁而化热，而使用温胆汤可化痰祛湿、行气破滞、清解郁热，在临床运用中发现其对缓解代谢综合征的发生发展具有良好的疗效。

既往的研究表明，温胆汤及其加减方对代谢综合症有明确的疗效。如朱章志对黄连温胆汤治疗代谢综合症的研究进行了系统评价。研究结果表明，治疗组能一定程度上改善血糖、血脂、血压，降低患者BMI，改善中医证候总积分、尿微量白蛋白及血浆NO、ET、PGI2水平，且不良反应发生率低[19]。隋艳波[20]及刘洪双[21]在各种临床研究中都证实了温胆汤对代谢综合症的疗效。相关表观遗传学研究表明，温胆汤干预肥胖的作用机制与调控代谢相关的细胞因子和改变代谢相关基因甲基化状态有关[22]。但此类研究的对象为原发性的代谢综合征，暂无对药物所致的代谢综合征的临床研究报道。而通过本研究证实了温胆汤对奥氮平所致的代谢综合征也具有确切的疗效，这为临床使用温胆汤减轻奥氮平所致的代谢综合征提供了理论依据。

本研究观察的时间为3个月，时间较短。糖化血红蛋白、糖化血清蛋白为反映一段时间内血糖升高的指标，在本研究中提示差异无统计学意义，可能由于近期血糖升高未明显影响两项指标所致。如继续追踪患者半年以上，可更全面了解长期服用抗精神病药下代谢综合症的预后，同时可将研究范围扩展到利培酮、氯氮平、喹硫平等其他抗精神病药上。下一步可深入研究温胆汤预防和缓解代谢综合征的机制，从分子生物学、表观遗传学等方面研究温胆汤起效的原理，明确相关治疗靶点，为临床治疗相关疾病提供指导和帮助。

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