3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚及其衍生物的合成与表征

朱文润，邓晓怡，魏江存，阙祖亮



3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚及其衍生物的合成与表征

朱文润1，邓晓怡2，魏江存1，*阙祖亮1

（1. 广西中医药大学药学院，广西，南宁 530200；2. 广东药科大学药学院，广东，广州 510006）

对3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚及其衍生物进行了探索合成。在有机小分子碱三乙胺催化作用下，由N-2,2,2-三氟乙基靛红酮亚胺与丁炔二酸二甲酯在二氯甲烷（DCM）溶剂中于室温下发生3+2环合加成反应，高产率(83%~98%)获得3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚。这一合成方法具有简单，高效，环保的特点。通过核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱等手段对已合成的产物进行表征。

3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚；3+2环合加成；生物活性；氟化学

3-螺环氧化吲哚广泛存在于天然产物和药物中，其一系列衍生物已被公认为临床候选药物中的关键结构[1-6]。如MI-219可抑制肿瘤抑制基因p53与E3泛素连接酶MDM2之间的相互作用[7]，Spirotryprostatins A能完全抑制哺乳动物Ts FT210细胞的G2/ M细胞分裂[8](Scheme1)。

Scheme 1 一些有活性的3-螺环氧化吲哚骨架

螺环骨架的复杂性给此类化合物的合成造成了一些困难，因此探讨简单、高效、快捷地合成此类化合物将具有深远的化学合成意义以及药学意义[9-12]。

将氟或含氟基团引入生物活性分子中可以带来一系列积极效果[13-16]。氟扫描作为常规方法已经广泛应用于先导药物的开发[17-19]。因此，开发将氟掺入有机化合物的可用方法是药物化学的高度期望[20-21]。但是通常与单氟化方法相比，选择性引入三氟甲基进入所需位置的方法仍然受到限制[18]。由于强的吸电子能力、高的电负性和小的氟原子，引入三氟甲基常常导致分子的性质发生显著变化[22-23]。特别是位于CF3的α位的N原子已被认为是低碱性酰胺，并且该点被认为是影响药物受体亲和力的关键因素之一[24]。目前，将三氟甲基引入螺环氧化吲哚衍生物中的合成报道较少。2015年王锐课题组首次报道利用N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和硝基烯烃进行3+2环合加成生成3-四氢吡咯烷基螺环氧化吲哚[25]。同年王锐课题组又报道利用N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和肉桂醛进行3+2环合加成生成3-四氢吡咯烷基螺环氧化吲哚[26]。2016年林宁课题组利用N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和亚甲基吲哚酮进行[3+2]环加成反应，有效地将CF3基团引入到高度官能化的3,3’-吡咯烷基双螺环氧化吲哚化合物中[27]。这些文献均是利用N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和碳碳双键发生3+2环合加成反应，将CF3基团引入到3-螺环氧化吲哚衍生物中。

本研究尝试利用N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和碳碳三键进行3+2环合加成合成具有高生物活性的3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚及其衍生物，同时将CF3基团引入其中。本研究采用环保的有机小分子碱三乙胺作为催化剂，温和的反应条件，快速的反应时间（20 min），收获了高达83%~98%的产率(Scheme 2)。同时合成了未见报道的化合物5个。

Scheme 2 反应路线

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

二氯甲烷（无水处理）、甲苯、四氢呋喃（无水处理）、三乙胺、靛红、碘甲烷、2,2,2-三氟乙胺盐酸盐、对甲苯磺酸一水合物、氰化钠、丁炔二酸二甲酯、丁炔二酸二乙酯为商业购买，均为分析纯。

EYELA N-1001DW 旋转蒸发仪、2X2S-4 真空泵、Bruker AVANCE III 400 MHz 型核磁共振仪、ThermoMAT 95XP 高分辨质谱仪、EYELA PSL-1400 磁力搅拌低温恒温槽。核磁共振测试溶剂CDCl3，内标TMS。

1.2 化合物5的合成

1.2.1化合物5a-5d的合成

分别称取N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺（3a）（1 mmol，0.242 g）和丁炔二酸二甲酯（1.2 mmol，0.142 g）于25 mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷（无水处理）5 mL溶解后滴加10 mol%（0.1 mmol，0.010 g）的三乙胺。室温下反应20 min结束，薄层色谱监测反应进程，展开剂为石油醚（沸点60~90℃）：乙酸乙酯 = 3:1。反应结束后直接在反应液中加入适量柱色谱硅胶，旋干，干法上柱，梯度洗脱，以石油醚：乙酸乙酯 = 5:1和3:1为洗脱剂，得产物5a。

同上述反应步骤，得产物5b-5d。

5a：产率90%，无色油状。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 –7.30 (m, 2H), 7.10 (t,= 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d,= 7.8 Hz, 1H), 5.29–5.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.22 (s, 3H);19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -75.41 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.40 (s), 162.90(s), 160.59(s), 143.47 (s), 138.58 (s), 130.83(s), 130.19(s), 129.80 (s), 124.65 (s), 123.67 (s), 108.40 (s), 75.21 (s), 67.47 (q,= 32.2 Hz), 52.94(s), 52.64(s), 29.71(s), 26.77(s); HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C17H16F3N2O5]+: 385.0933, found: 385.0938.

5b：产率98%，无色油状。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.18–7.08 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30–5.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -75.37 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.32 (s), 162.95 (s), 160.60(s), 141.09(s), 138.64 (s), 133.34 (s), 131.03 (s), 130.43 (s), 129.72 (s), 125.40 (s), 108.14 (s), 75.29 (s), 67.45 (q, J = 32.4 Hz), 52.94 (s), 52.64 (s), 29.71 (s), 26.78 (s), 21.11 (s); HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C18H18F3N2O5]+: 399.1090, found: 399.1096.

5c：产率96%，无色油状。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd,= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d,= 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d,= 8.3 Hz, 1H), 5.30–5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.22(s, 3H);19F NMR(400 MHz, CDCl3) δ: -74.95 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.27 (s), 170.69(s), 162.79(s), 160.58 (s), 142.23 (s), 131.98 (s), 131.35 (s), 128.95 (s), 124.83(s), 116.30(s), 109.80 (s), 74.94 (s),67.45 (q,= 32.2 Hz) 52.96 (s), 52.73 (s), 29.25 (s), 26.92 (s); HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C17H15ClF3N2O5]+: 419.0543, found: 419.0551.

5d：产率83%，无色油状。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd,= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,= 1.9 Hz, 1H), 6.72 (d,= 8.2 Hz, 1H), 5.29 – 5.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (s, 3H);19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -75.52 (s);13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 174.87(s), 171.09(s), 162.73 (s), 160.28 (s), 142.63 (s), 132.98(s), 131.85(s), 127.90 (s), 124.83 (s), 116.30 (s), 109.80 (s), 74.94 (s), 67.45 (q,= 32.2 Hz) 52.96 (s), 52.70 (s), 29.05 (s), 26.82 (s). HRMS (ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C17H15BrF3N2O5]+: 463.0072, found: 463.0086.

1.2.2化合物5e的合成

分别称取N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺（3a）（1 mmol，0.242 g）和丁炔二酸二乙酯（1.2 mmol，0.170 g）于25 mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷（无水处理）5 mL溶解之后滴加10%（0.1 mmol，0.010 g）的三乙胺。反应在室温下反应20 min结束，薄层色谱监测反应进程，展开剂为石油醚（沸点60~90℃）：乙酸乙酯= 3:1。反应结束后直接在反应液中加入适量柱色谱硅胶，旋干，干法上柱，梯度洗脱，以石油醚：乙酸乙酯 = 5:1和3:1为洗脱剂，得产物5e。

5e：产率95%，无色油状。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 –7.30 (m, 2H), 7.10 (t,= 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d,= 7.8 Hz, 1H), 5.30 –5.19 (m, 1H), 4.41–4.26 (m, 2H), 3.98 (q,= 7.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.34 (t,= 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t,= 7.1 Hz, 3H)；19F NMR (400MHz, CDCl3) δ: -75.28 (s)；13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 175.53 (s), 162.41(s), 160.09(s), 143.54 (s), 138.50 (s), 130.69 (s), 130.05(s), 130.00(s), 124.73 (s), 123.59 (s), 108.24 (s), 75.13 (s), 67.45 (q, J = 32.4 Hz), 62.18 (s), 61.52 (s), 29.68(s), 26.6 (s), 13.88(s), 13.53(s); HRMS(ESI): m/z [M+H]+calcd. for [C19H20F3N2O5]+: 413.1280, found: 413.1269.

2 结果与讨论

2.1 化合物5a-e的合成

利用最近报道的新型1,3-偶极子N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和丁炔二酸酯类化合物在温和的条件下高效、快速地合成了化合物5a-5e，并收获了高达83%~98%的产率。这一反应中，催化剂三乙胺的当量可以低至10%的当量，反应溶剂二氯甲烷必须进行重蒸除水。

产物的后处理只需要简单的旋干即可，其反应体系比较干净，两个反应底物基本反应完全；在UV等下，通过薄层色谱监测，反应体系中只剩下产物一个显色点，其Rf值在0.3左右。

2.2 化合物5a-5e的表征

化合物5a-5e通过核磁共振氢谱、氟谱、碳谱以及高分辨质谱证实了其结构的正确性。其中核磁共振氟谱均出现了单峰，说明三氟甲基基团已经成功引入了目标化合物中。

3 小结

(1) 提出了一种合成3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚的新方法，即利用新报道的1,3-偶极子N-2, 2,2-三氟乙基靛红酮亚胺和丁炔二酸酯类化合物，在有机小分子碱三乙胺催化下，于室温下发生3+2环合加成反应制得。该反应过程操作简单安全，反应条件温和，反应产率高，反应时间极短，反应所用催化剂当量少，反应的原子经济性高。

(2) 本研究拓展合成了五个新型的螺环吲哚衍生物化合物，证明该反应具有较好的适应性，为进一步完善3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚骨架的衍生物合成奠定方法学基础，同时为不对称研究该类骨架衍生物提供了消旋体合成的方法学基础。

(3) 成功将在药物分子中具有特殊用处的三氟甲基基团方便、快捷、高效地引入到3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚骨架中，为更好地发现新药提供更多的先导化合物，同时为医药、农药领域增添新的元素。

然而，尽管本研究中收获了预期目标产物，但依然有许多值得进一步研究的方面。例如对于3-二氢吡咯烷基螺环氧化吲哚的方法学研究以及不对称方法学研究，进一步拓展该类骨架衍生物的合成以及不对称合成，这些都将更加完善对于螺环氧化吲哚骨架衍生物的研究。

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Synthesis and Characterization of 3-Dihydropyrrolidinyl Spiro-epoxidized Indole and Its Derivatives

ZHU Wen-run1, DENG Xiao-yi2, WEI Jiang-cun1,*QUE Zu-liang1

(1. College of Pharmacy, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi 530200, China; 2. College of Pharmacy, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou, Guangdong 510006, China)

The synthesis of 3-dihydropyrrolidinyl spirocyclic indole and its derivatives was explored. Under the catalysis of organic triethylamine, N-2,2,2-trifluoroethylindanone imine was reacted with dimethyl butynedione in dichloromethane (DCM) at room temperature, A 3 + 2 cyclization addition reaction was carried out to obtain a high yield (83%~98%) of 3-dihydropyrrolidinyl spiro-epoxidized indole. This synthetic method is simple, efficient and environmentally friendly. The synthesized products were characterized by1H-NMR,19F-NMR,13C-NMR and high-resolution mass spectrometry.

3-dihydropyrrolidinyl spiro-epoxidized indole; 3+2 cyclization addition; biological activity; fluorochemistry

1674-8085(2018)01-0032-05

R623.7

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2018.01.008

2017-11-12；

2017-12-23

国家自然科学基金项目（81260673）；广西中医药大学科研创新项目（YJS201625）

朱文润(1993-)，男，江西瑞金人，硕士生，主要从事药物分子设计与手性药物的合成研究(E-mail:2278662336@qq.com);邓晓怡(1995-)，女，广东广州人，广东药科大学药学院本科生(E-mail:1500718043@qq.com); 魏江存(1989-), 男，广西贺州人，硕士生，主要从事分析化学方面研究(E-mail:960837714@qq.com); *阙祖亮(1991-)，男，广西博白人，硕士生，主要从事分析化学方面研究(E-mail:841316277@qq.com).