曲美他嗪联合运动康复对慢性心力衰竭患者心肾功能及甲状旁腺素的影响

王 楠，张 双，刘永政，王 倩，刘立杰，刘淑华，柳东田

慢性心力衰竭（CHF）是指心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损而引发的复杂临床症状群，是多种心血管疾病的终末期表现［1］。据统计，我国约有400万心力衰竭患者，以35～74岁人群高发，每年新发病例约有20万；近年来我国心力衰竭发病率呈现逐年升高趋势［2］，且多数心力衰竭患者预后差，病死率约为40%，已成为重大公共卫生问题之一［3］。目前，临床治疗CHF以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）、交感神经系统而延缓心肌重构为主。

循证医学研究表明，运动康复能有效改善CHF患者临床症状及运动功能、减少心力衰竭相关住院、抑制脑钠肽的表达，可使患者在使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β-受体阻滞剂时进一步获益［4］。曲美他嗪是一种新型改良心肌能量代谢药物，可减轻心肌细胞损伤，具有一定的心脏保护作用。近年研究表明，甲状旁腺素（PTH）与CHF严重程度密切相关，PTH水平越高则CHF严重程度越重［5］。本研究旨在探讨曲美他嗪联合运动康复对CHF患者心肾功能及PTH的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）经询问病史、体格检查、心电图检查及心脏彩超检查等确诊为CHF，美国纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅲ～Ⅳ级或NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级但超声心动图检查示左心室射血分数（LVEF）≤40%［6］；（2）年龄50～75岁。排除标准：（1）伴有严重肝、肺、肾等脏器功能不全；（2）伴有严重心律失常；（3）伴有甲状腺疾病、原发性甲状旁腺疾病、肾上腺疾病等；（4）伴有认知障碍而无法配合治疗；（5）对曲美他嗪或运动康复不耐受。

1.2 一般资料 选取2015年8月—2016年12月秦皇岛市第一医院心内科收治的CHF患者82例，采用随机数字表法分为对照组和联合组，每组41例。两组患者性别、年龄、LVEF、6分钟步行距离及高血压、糖尿病 、高脂血症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经秦皇岛市第一医院医学伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治疗方法 两组患者入院后均参照中华医学会制定的《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014》给予标准化抗心力衰竭治疗，包括控制血压、血糖，使用ACEI、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β-受体阻滞剂、利尿剂、洋地黄类药物等。对照组患者在标准化抗心力衰竭治疗基础上给予曲美他嗪〔商品名：万爽力；施维雅（天津）制药有限公司生产；国药准字H20055465；规格：20 mg/片〕20 mg/次，3次/d。联合组患者在对照组基础上加用运动康复，即采用有氧运动为中心的心脏康复运动方案［7］，该方案分3期进行：1期应用低至中度间断运动，在无心力衰竭症状前提下正常节奏上下1～2层楼，运动时间为15～20 min/次，3～4次/周，持续4周；2期应用中度渐强运动，在不诱发心力衰竭症状原则下以快于正常的节奏行走、上下楼梯、踏车等，以心率（HR）加快10～15次/min为宜，运动时间从20 min/次逐渐延长至40 min/次，3～5次/周，持续8周；3期应用家庭运动，以快于正常的节奏行走、踏车等，30～40 min/次，3～5次/周，持续12周；根据NYHA分级和心脏运动康复危险分层调整运动强度，避免诱发心力衰竭。两组患者均连续治疗24周。

1.4 观察指标

1.4.1 心功能指标 分别于治疗前及治疗后12、24周采用HP 5500彩色多普勒超声仪检测两组患者左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、LVEF，并计算左心室质量指数（LVMI）［8］，评估两组患者NYHA分级。

1.4.2 肾功能指标 分别于治疗前及治疗后12、24周采用贝克曼SYNCHRON LX20型全自动生化仪测定两组患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C），并根据改良MDRD公式计算估算的肾小球滤过率（eGFR）［9］。

1.4.3 血清 PTH、BNP、心肌肌钙蛋白 I（cTnI）水平 分别于治疗前及治疗后12、24周采集两组患者晨起空腹肘静脉血10 ml，3 000 r/min离心15 min（离心半径5 cm），采用美国biotek生产的fc-酶标仪、双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清PTH、BNP、cTnI水平，试剂盒购自美国BIOSITE（博适）公司。

1.4.4 临床疗效 比较两组患者临床疗效，临床疗效判定标准：（1）显效：NYHA分级改善≥2级，心悸、气促等临床症状消失或明显减轻，肺部啰音消失，HR恢复正常，心影缩小，心电图恢复正常；（2）有效：NYHA分级改善≥1级，心悸、气促等临床症状明显减轻，肺部啰音减少；（3）无效：NYHA分级及心悸、气促等临床症状无改善或出现加重。

1.4.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能指标 治疗前两组患者LVESV、LVEDV、LVEF、LVMI、NYHA分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12、24周联合组患者LVESV、LVEDV、LVMI低于对照组，LVEF高于对照组，NYHA分级优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 2）。

2.2 肾功能指标 治疗前两组患者BUN、Scr、Cys-C、eGFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12、24周联合组患者BUN、Scr、Cys-C水平低于对照组，eGFR高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 血清 PTH、BNP、cTnI水平 治疗前两组患者血清PTH、BNP、cTnI水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12、24周联合组患者血清PTH、BNP、cTnI水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 临床疗效 联合组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.178，P=0.029，见表 5）。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较（）Table 3 Comparison of index of renal function between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较（）Table 3 Comparison of index of renal function between the two groups before and after treatment

注：BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，Cys-C=胱抑素C，eGFR=估算的肾小球滤过率

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表4 两组患者治疗前后血清PTH、BNP、cTnI水平比较（）Table 4 Comparison of serum levels of PTH，BNP and cTnI between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血清PTH、BNP、cTnI水平比较（）Table 4 Comparison of serum levels of PTH，BNP and cTnI between the two groups before and after treatment

注：PTH=甲状旁腺素，BNP=脑钠肽，cTnI=心肌肌钙蛋白I

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表5 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of clinical effect between the two groups

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

CHF患者主要临床表现包括呼吸困难、乏力及液体潴留，其主要病理改变为神经内分泌紊乱、免疫损伤及机械损伤等导致心室重构［10］，此外，交感神经过度激活与迷走神经受抑制可造成心血管调节功能障碍，加重心功能损伤并促进心力衰竭恶化［11］。曲美他嗪属哌嗪类衍生物，是新型抗心肌缺血药物，可通过抗氧化应激、清除氧自由基和肾小管毒物等而保护肾功能。彭澍等［12］进行的Meta分析结果显示，曲美他嗪与传统抗心力衰竭药物联用治疗CHF的效果确切；荆爱玲［13］研究表明，曲美他嗪可通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶活性而抑制心肌脂肪酸β氧化，继而增加葡萄糖氧化，改善心肌细胞能量代谢，同时还可通过降低游离脂肪酸或直接抑制脂肪酸氧化而提高丙酮酸酯氧化和心肌对能量的有效利用，从而改善心肌缺血，提高心肌细胞抗超负荷能力；FRAGASSO等［14］开展的一项多中心回顾性研究表明，曲美他嗪可使CHF患者病死率降低11.3%。

运动康复是冠心病患者生活方式干预和综合心脏康复计划的核心内容，近年来逐渐受到人们重视。研究表明，运动康复可促进内皮细胞增殖，改善血液循环，提高心力衰竭患者最大摄氧量（VO2）并增强心肌纤维强度，从而改善患者运动耐量，并具有一定的肾功能保护作用。KETEYIAN等［15］研究表明，运动康复能通过提高运动耐力、降低交感神经张力等而提高CHF患者心排出量，抑制左心室重构及降低LVEF等。此外，有氧运动还能有效改善CHF患者血流动力学，提高最大心输出量、每搏输出量，改善血管内皮舒张功能、神经内分泌功能及骨骼肌功能，且中等强度的有氧运动是目前证实的除药物外有效抑制交感神经的方法之一［16-17］。本研究结果显示，治疗后12、24周联合组患者LVESV、LVEDV、LVMI及BUN、Scr、Cys-C水平低于对照组，LVEF及eGFR高于对照组，NYHA分级优于对照组，表明曲美他嗪联合运动康复可有效改善CHF患者心肾功能。

PTH主要作用于肾脏和骨骼，具有调节离子平衡、升高血钙、降低血磷等作用。心室肌细胞与血管内皮细胞也是PTH的作用靶点，因此PTH可在一定程度上影响心肌细胞缩短率、改变心肌自律性及心肌收缩力，进而影响心功能［18］。近年研究表明，PTH可促进心肌细胞Ca2+内流，而心肌细胞Ca2+超载可诱导氧化应激反应并导致细胞内线粒体能量代谢障碍，进而造成心肌细胞坏死；此外，PTH还可直接对窦房结产生正性变时作用，导致心肌负荷增加及缺血、缺氧，参与CHF的发生、发展。王丽丽等［19］研究表明，PTH水平与心力衰竭严重程度及患者病死率有关，PTH水平越高，心力衰竭严重程度越重、NYHA分级越高，患者预后越差。本研究结果显示，治疗后12、24周联合组患者血清PTH水平低于对照组，表明曲美他嗪联合运动康复可有效降低CHF患者血清PTH水平。

BNP是公认的CHF诊断及评估指标，心肌缺血、坏死、损伤及心室壁张力升高均可导致BNP分泌增多并释放入血，继而导致血清BNP水平升高，且血清BNP水平变化要早于临床症状。cTnI是心肌兴奋收缩耦联的主要调节蛋白，心力衰竭患者由于心肌损伤而导致外周血cTnI水平升高，血清cTnI水平是临床常用的心肌损伤标志物之一［20］。本研究结果显示，治疗后12、24周联合组患者血清BNP、cTnI水平低于对照组，临床疗效优于对照组，且两组患者治疗期间均未出现明显不良反应，与吴依霖等［21］研究结果一致。

综上所述，曲美他嗪联合运动康复可有效改善CHF患者心肾功能，降低血清PTH水平，临床疗效确切且安全性较高，值得临床推广应用。

参考文献

［1］高海，金彦彦.慢性心力衰竭国内外指南浅析［J］.中国临床医生杂志，2014，42（9）：3-5.

［2］邢作英，王永霞，朱明军.慢性心力衰竭流行病学研究现状及其病因［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2012，26（10）：937-938.

［3］邱伯雍，王永霞.慢性心力衰竭流行病学及防治研究进展［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2017，31（6）：619-621.DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2017.06.032.

［4］张永珍.慢性心力衰竭心脏康复的循证医学依据［J］.岭南 心 血 管 病 杂 志，2013，19（4）：377-380.DOI：10.3969/j.issn.1007-9688.2013.04.001.

［5］吕锋，姚琪，邱墚，等.脑利钠肽与甲状腺激素水平对超高龄老年心力衰竭患者心功能及预后的评估价值［J］.新医学，2014，45（1）：60-63.DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2014.01.016.

［6］中华医学会心血管病学分会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014［J］.中华心血管病杂志，2014，42（2）：3-10.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

［7］蒋埜，颜紫宁.运动康复在射血分数保留的心力衰竭伴房颤患者中的应用效果［J］.实用临床医药杂志，2016，20（17）：173-174.DOI：10.7619/jcmp.201617064.

［8］徐海琨，杨萍，麻薇.慢性心衰患者甲状腺功能和左心质量指数的相关性［J］.中国老年学杂志，2014，34（17）：4848-4850.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2014.17.062.

［9］林海仁，邢妃中.改良简化MDRD方程计算肾小球滤过率的影响因素研究［J］.新医学，2014，45（7）：464-467.

［10］戴晓勇，杨晓英，华玮，等.曲美他嗪对慢性心力衰竭患者心功能与心率变异性的影响［J］.山东医药，2014，54（4）：52-54.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2014.04.018.

［11］KHAZANOW V A，KISELIOVA A A，VASILIEV K Y，et al.Cardioprotective effects of trimentazidine and a combination of succinic and malic acids in acute myocardial ischemia［J］.Bull Exp Biol Med，2008，146（2）：218-221.

［12］彭澍，吴平生，毛琛.曲美他嗪治疗慢性心力衰竭随机对照研究的Meta分析［J］.循证医学，2011，11（4）：239-243.DOI：10.3969/j.issn.1671-5144.2011.04.007.

［13］荆爱玲.曲美他嗪治疗慢性心力衰竭的疗效及机制研究［J］.现代预防医学，2012，39（20）：5469-5470.

［14］FRAGASSO G，ROSANO G，BAEK S H，et al.Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure：Results from an international multicentre retrospective cohort study ［J］.Int J Cardiol，2013，163（3）：320.DOI：10.1016/j.ijcard.2012.09.123.

［15］KETEYIAN S J，PIÑA I L，HIBNER B A，et al.Clinical role of exercise training in the management of patients with chronic heart failure［J］.J Cardiopulm Rehabil Prev，2010，30（2）：67-76.DOI：10.1097/HCR.0b013e3181d0c1c1.

［16］高华，张振英，刘艳玲，等.运动康复对慢性心力衰竭患者的临床研究［J］.中国临床医生杂志，2016，44（3）：54-57.DOI：10.3969/j.issn.2095-8552.2016.03.019.

［17］RICCA-MALLADA R，MIGLIARO E R，PISKORSKI J，et al.Exercise training slows down heart rate and improves deceleration and acceleration capacity in patients with heart failure［J］.J Electrocardiol，2012，45（3）：214-219.DOI：10.1016/j.jelectrocard.2012.01.002.

［18］吴刚勇，宗刚军，陈景开，等.血清甲状旁腺素水平预测心力衰竭患者住院治疗的初步探讨［J］.中华医学杂志，2013，93（28）：2205-2208.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.28.008.

［19］王丽丽，富路.血清甲状旁腺激素与慢性心力衰竭的相关性［J］.医学综述，2017，23（13）：2593-2595.DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2017.13.021.

［20］杨晓欧，张梦云，冯翔宇，等.曲美他嗪对慢性心力衰竭大鼠肾功能的保护作用及其机制［J］.山东医药，2016，56（5）：23-25.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.05.008.

［21］吴依霖，黄伟.曲美他嗪联合运动康复治疗老年慢性心力衰竭的疗效分析［J］.重庆医学，2016，45（32）：4554-4558.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.029.