脑白质疏松症对急性缺血性卒中患者影响的Meta分析

付敏郡，胡 郎，赵亚亚，蒋珍秀，刘 宁

卒中是目前世界上第三大死亡原因，好发于中老年人，具有发病率高、病死率高、致残率高等特点。急性缺血性卒中（AIS）是卒中的主要类型，会危及患者的生命安全，影响患者的生活质量。脑白质疏松症（LA）又称脑白质高信号，是指分布于脑室周围、大脑皮质下白质及半卵圆中心的弥漫性病灶或散在病灶［1］。研究表明，LA是缺血性卒中、脑出血及痴呆的独立危险因素［2］。目前，LA对AIS患者影响的研究报道较多，但尚存在较大争议［3］。本研究采用Meta分析方法评估LA对AIS患者的影响，旨在为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：病例对照研究。（2）研究对象：符合《各类脑血管疾病诊断要点》［4］中的AIS诊断标准，经颅脑CT或MRI检查确诊；发病时间≤1周；性别、年龄不限。（3）暴露因素：经颅脑CT或MRI检查证实存在LA，有明确的LA严重程度分级方法。（4）结局指标：改良Rankin量表（mRS）评分、Barthel指数（BI）评分、颅内出血转化发生率、症状性颅内出血［5］发生率、病死率、卒中复发率及血管再通率。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复文献；（2）文献质量较差或存在数据雷同等无法利用的文献；（3）原始数据不完整的文献；（4）综述；（5）基础研究。

1.2 检 索 策 略 计 算 机 检 索 PubMed、EMBase、Web of Science（WOS）、The Cochrane Library、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国知网（CNKI）等，检索时间为建库至2017-11-30。中文检索词为“脑白质疏松症、脑白质高信号、脑白质损伤、脑小血管病、急性缺血性脑卒中、急性脑梗死”；英文检索词为“leukoaraiosis、white matter hyperintensities、cerebral small vascular diseases、white matter lesions、acute ischemic stroke”。

1.3 数据提取 由2位研究人员根据文献纳入与排除标准独立筛选文献、提取信息并进行方法学质量评价，如遇分歧则讨论解决或交由第三方裁定。依据PICO原则（P：研究对象；I：干预措施；C：对照；O：结局指标）设计信息提取表，提取内容包括文献的基本信息（第一作者、发表年份）、受试人群基本特征（例数、中位年龄）、干预措施、结局指标。

1.4 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）［6］进行文献质量评价，从对象选择、可比性、结局和暴露3方面进行评价，满分9分，NOS评分5～9分为文献质量较高。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用OR及其95%CI进行分析，计量资料采用MD及其95%CI进行分析。各文献间统计学异质性分析采用χ2检验，I2＞50%且P＜0.1表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；I2≤50%且P≥0.1表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。绘制倒漏斗图以分析发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献质量评价 共检索相关文献988篇，排除重复文献311篇，阅读文题及摘要后排除612篇文献，阅读全文后排除36篇文献，最终纳入29篇文献［7-35］，其中英文文献28篇，中文文献1篇，包括15 883例患者，NOS评分均≥6分，文献质量较高，详见表1。文献筛选流程见图1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the involved literatures

2.2 Meta分析结果

2.2.1 mRS 评 分 17 篇 文 献［9-10，13，17，19-23，25-26，28-33］报道了mRS评分，各文献间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=81%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，有LA组患者mRS评分高于无LA组，差异有统计学意义〔MD=1.71，95%CI（1.29，2.27），P=0.000 2，见图 2〕。

2.2.2 BI评分 3 篇文献［12，30，33］报道了 BI评分，各文献间无统计学异质性（P=0.47，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，有LA组患者BI评分低于无LA组，差异有统计学意义〔MD=2.51，95%CI（1.62，3.88），P＜0.000 1，见图 3〕。

2.2.3 颅内出血转化发生率 5 篇文献［7，9，15，24，27］报道了颅内出血转化发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.19，I2=34%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，有LA组患者颅内出血转化发生率高于无LA组，差异有统计学意义〔OR=1.34，95%CI（1.15，1.58），P=0.000 3，见图 4〕。

2.2.4 症状性颅内出血发生率 5 篇文献［16，18，29，34-35］报道了症状性颅内出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.13，I2=43%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，有LA组患者症状性颅内出血发生率高于无LA组，差异有统计学意义〔OR=1.69，95%CI（1.31，2.19），P＜0.000 1，见图 5〕。

2.2.5 病死率 4 篇文献［9，11，25，33］报道了病死率，各文献间有统计学异质性（P=0.004，I2=77%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者病死率比较，差异无统计学意义〔OR=1.11，95%CI（0.66，1.85），P=0.69，见图 6〕。

2.2.6 卒中复发率 2 篇文献［8，14］报道了卒中复发率，各文献间无统计学异质性（P=0.41，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，有LA组患者卒中复发率高于无LA 组，差异有统计学意义〔OR=1.55，95%CI（1.26，1.91），P＜0.000 1，见图 7〕。

2.2.7 血管再通率 2 篇文献［9，25］报道了血管再通率，各文献间无统计学异质性（P=0.39，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；两组患者血管再通率比较，差异无统计学意义〔OR=1.04，95%CI（0.74，1.45），P=0.83，见图 8〕。

2.3 发表偏倚 绘制倒漏斗图分析报道mRS评分文献的发表偏倚，结果显示，散点分布不对称，多数散点位于中下部，提示报道mRS评分文献的发表偏倚可能较大（见图9）。因报道其他结局指标的文献数量较少，倒漏斗图分析误差较大，故未绘制倒漏斗图。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

图2 无/有LA组患者mRS评分比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of mRS score in patients with leukoaraiosis or not

图3 无/有LA组患者BI评分比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of BI score between without LA group and LA group

图4 无/有LA组患者颅内出血转化发生率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of intracranial hemorrhagic transformation in patients with leukoaraiosis or not

图5 无/有LA组患者症状性颅内出血发生率比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of incidence of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients with leukoaraiosis or not

图6 无/有LA组患者病死率比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of fatality rate in patients with leukoaraiosis or not

图7 无/有LA组患者卒中复发率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of recurrent rate of stroke in patients with leukoaraiosis or not

3 讨论

LA是由Hachinski在1987年首次提出的一个影像学诊断术语，用来描述脑皮质下白质CT密度灶，多见于老年人［36］。LA在T2加权像与液体衰减反转恢复（FLAIR）序列表现为白质高信号，病变部位小血管管壁出现增厚、透明样变，导致血管曲折、狭窄，造成管腔内血流量减少，不利于卒中患者侧支循环的建立［2］。LIN等［37］研究结果显示，非痴呆人群LA发生率约为73.0%，40～80岁住院患者LA发生率约为58.3%，＞80岁住院患者LA发生率约为82.7%。研究表明，LA与痴呆、残疾、卒中等关系密切［38］。多项研究表明，LA是脑小血管相关性疾病，主要病理表现为不同程度的髓鞘和轴突脱失、小动脉硬化和轻微的神经胶质细胞增生等［39-40］。

图8 无/有LA组患者血管再通率比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of vascular recanalization rate in patients with leukoaraiosis or not

图9 报道mRS评分文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported mRS score

AIS合并LA患者上皮细胞、星形胶质细胞损伤及氧化应激反应会破坏血管内皮细胞完整性，使血-脑脊液屏障通透性增加，同时LA区域脑微循环长期损伤会诱发缺血组织出血转化［41-42］。研究表明，卒中后梗死灶面积扩大会影响患者预后，而LA是梗死灶面积扩大的独立危险因素［3］。RYU等［43］通过对5 000例卒中患者进行研究发现，卒中合并LA患者神经功能损伤较重，且治疗3个月后患者神经功能改善效果较差。SENDA等［44］研究表明，AIS合并LA患者神经功能损伤较重、认知功能较差，会严重影响患者的生活质量。多项研究表明，有LA的卒中患者溶栓治疗后出血转化发生率高于无LA的卒中患者［45-47］。KUMRAL等［48］研究表明，AIS合并LA患者卒中复发率高于未合并LA者。

本Meta分析结果显示，有LA组患者mRS评分高于无LA组，提示AIS合并LA患者神经功能损伤较重；有LA组患者BI评分低于无LA组，提示AIS合并LA患者日常生活活动能力较差；有LA组患者颅内出血转化发生率、症状性颅内出血发生率、卒中复发率高于无LA组，与既往研究结果一致［8］，提示AIS合并LA患者颅内出血转化发生率、症状性颅内出血发生率、卒中复发率较高；两组患者病死率、血管再通率间无差异，与既往研究结果一致［49］。

本Meta分析的局限性：（1）纳入文献均为病例对照研究，且多为单中心研究，可能降低结果的可信性；（2）纳入文献均为已发表文献，未检索相关会议论文等，可能对研究结果产生一定影响。

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