不同剂量利拉鲁肽对2型糖尿病患者血压影响的Meta分析

殷云杰，杨 松，陈燕春，季燕妮，黄 凯，严金川

糖尿病是一组以血糖升高为特征的代谢性疾病，以2 型糖尿病较为多见。近年来随着人们生活水平提高及人口老龄化进程加剧，2型糖尿病发病率呈逐年上升趋势，已成为威胁人们生命健康的慢性疾病之一，且糖尿病合并高血压、冠心病患者预后不佳［1］。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）类似物，具有促进胰岛素合成和分泌、胰岛β细胞增殖及抑制胰高血糖素分泌等作用；此外，其还具有抑制食欲、减轻体质量、调节脂代谢等作用［2］。近年来，GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂在心血管领域的应用越来越受关注［3］。多个随机对照研究（randomized controlled trails，RCT）结果显示，GLP-1类似物利拉鲁肽能有效改善胰岛素抵抗现象、控制血糖和糖化血红蛋白，并能降低收缩压、改善脂代谢及抑制炎性因子释放等［4-6］。但也有研究结果显示，利拉鲁肽对血压无明显影响［7-8］。本研究采用Meta分析方法评价不同剂量利拉鲁肽对2型糖尿病患者血压的影响，旨在为利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并高血压患者提供循证证据。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、万方数据知识服务平台、中国知网等数据库，中文检索词：“利拉鲁肽”“高血压”“血压”“2型糖尿病”，英文检索词：“liraglutide”“hypertension”“blood pressure”“type 2 diabetes mellitus”，检索时间从建库至2016年4月，由两名研究者独立完成文献检索。

1.2 文献纳入与排除标准 文献纳入标准：（1）研究类型：RCT。（2）研究对象：2型糖尿病患者，年龄15～80岁。（3）干预措施：试验组患者采用利拉鲁肽治疗，并根据利拉鲁肽剂量分为小剂量组（利拉鲁肽1.2 mg/d）和大剂量组（利拉鲁肽1.8 mg/d）；对照组患者给予安慰剂。对照组、试验组患者治疗时间≥8周。（4）结局指标：收缩压和舒张压。文献排除标准：（1）综述；（2）重复文献。

1.3 资料提取 由两名研究者独立提取、评价资料，如遇分歧则重新阅读原文查找证据或咨询第三方解决。提取内容包括第一作者、发表年份、例数、空腹血糖、体质指数、利拉鲁肽用法、结局指标。

1.4 质量评价标准 采用Jadad评分法［9］评价纳入文献质量，包括随机化、盲法及失访与退出3个方面。随机化评分标准：采用计算机产生随机数字或其他类似方法记为2分，属于随机试验但未描述随机方法记为1分，采用交替分配方法记为0分；盲法评分标准：采用完全一致的安慰剂或类似方法记为2分，试验陈述为盲法但未具体描述记为1分，未采用盲法或盲法不恰当记为0分；失访与退出评分标准：描述失访与退出例数及原因记为1分，未描述失访与退出例数及原因记为0分。Jadad评分≥3分判定为文献质量较高。

1.5 统计学方法 应用 RevMan 5.3软件进行 Meta分析，采用Stata 12.0软件进行数据分析，连续变量以SD及其95%CI表示，统计学异质性检验采用χ2检验，P≥0.05且I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P＜0.05且I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；文献发表偏倚分析采用Begg's检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索到相关文献366篇，阅读摘要排除重复文献及不符合纳入标准文献357篇，进一步阅读全文排除2篇非RCT、2篇2型糖尿病诊断不准确文献，最终纳入5篇文献［10-14］,共包括1 470例患者，其中文献［13-14］同时设置了小剂量组和大剂量组，纳入文献的基本特征详见表1。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 小剂量利拉鲁肽对血压的影响

2.2.1.1 收缩压 3 篇文献［11，13-14］报道了治疗后收缩压，各文献间无统计学异质性（P=0.65，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，治疗后小剂量组患者收缩压低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-5.82，95%CI（-8.31，-3.32），P＜0.000 01，见图 1〕。

2.2.1.2 舒张压 2 篇文献［11，14］报道了治疗后舒张压，各文献间无统计学异质性（P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，治疗后小剂量组和对照组患者舒张压比较，差异无统计学意义〔MD=-1.54，95%CI（-3.40，0.32），P=0.10，见图 2〕。

2.2.2 大剂量利拉鲁肽对血压的影响

2.2.2.1 收缩压 4 篇文献［10，12-14］报道了治疗后收缩压，各文献间无统计学异质性（P=0.28，I2=21%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，治疗后大剂量组患者收缩压低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-4.45，95%CI（-5.59，-2.94），P＜0.000 01，见图 3〕。

2.2.2.2 舒张压 2 篇文献［10，14］报道了治疗后舒张压，各文献间无统计学异质性（P=0.73，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，治疗后大剂量组与对照组患者舒张压比较，差异无统计学意义〔MD=-0.84，95%CI（-2.07，0.39），P=0.18，见图 4〕。

2.2.3 发表偏移 Begg's检验结果显示，报道收缩压的文献无发表偏倚（t值分别为-2.80、-1.14，P值分别为0.22、0.37，见图5～6）。

3 讨论

近年来，糖尿病发病率呈逐年上升趋势，其并发症较为严重，已成为新的公共卫生问题之一。流行病学调查结果显示，高血压是2型糖尿病患者的严重并发症之一，约75.0%的2型糖尿病患者合并高血压，且糖尿病合并高血压患者预后较差［15］。因此，控制血压对改善糖尿病患者预后具有重要意义。

图1 对照组和小剂量组患者治疗后收缩压比较森林图Figure 1 Forest plot for comparison of SBP between control group and low-dose group after treatment

图2 对照组和小剂量组患者治疗后舒张压比较森林图Figure 2 Forest plot for comparison of DBP between control group and low-dose group after treatment

图3 对照组和大剂量组患者治疗后收缩压比较森林图Figure 3 Forest plot for comparison of SBP between control group and high-dose group after treatment

图4 对照组和大剂量组患者治疗后舒张压比较森林图Figure 4 Forest plot for comparison of DBP between control group and high-dose group after treatment

图5 报道小剂量利拉鲁肽治疗后收缩压文献发表偏倚的漏斗图Figure 5 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported SBP after treatment of low-dose liraglutide

图6 报道大剂量利拉鲁肽治疗后收缩压文献发表偏倚的漏斗图Figure 6 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported SBP after treatment of high-dose liraglutide

GLP-1类似物利拉鲁肽或GLP-1受体激动剂艾塞那肽和二肽基肽酶4（DPP-Ⅳ）抑制剂西格列汀、维格列汀是作用于肠促胰岛素的主要药物［16］。GLP-1由小肠L细胞合成，空腹状态下血浆GLP-1水平较低，进食后其水平迅速升高，其主要通过G蛋白耦联受体发挥作用。既往研究表明，GLP-1受体主要表达于胰岛β细胞、心脏和血管等［17］，被激活后可导致腺苷酸环化酶活化，进而增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度及激活蛋白激酶A（PKA）通路，故GLP-1能直接通过cAMP-PKA通路刺激胰岛素分泌［18］。利拉鲁肽是临床常用的GLP-1类似物，是GLP-1与脂肪酸的结合体，其通过与清蛋白结合而抑制DPP-Ⅳ分解，且肾脏排泄率较低［19］。

现有研究结果显示，利拉鲁肽能有效降低2型糖尿病患者血糖、糖化血红蛋白及体质指数等［20］；此外，其还能降低收缩压及抑制炎性因子分泌等［21］，但对舒张压无明显影响［22］。目前，利拉鲁肽的降压机制尚未完全阐明。动物实验结果显示，利拉鲁肽对盐敏感大鼠具有抗高血压、保护心肌和肾脏等作用，分析其作用机制主要是利拉鲁肽可通过抑制近端肾小管Na+重吸收或减轻肾细胞中血管紧张素Ⅱ诱导的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）磷酸化而发挥利钠、利尿作用［23］。LOVSHIN等［24］研究结果显示，利拉鲁肽3.0 mg/d对非2型糖尿病患者收缩压及舒张压均无明显影响。

本Meta分析结果显示，治疗后小剂量组和大剂量组患者收缩压低于对照组，小剂量组、大剂量组与对照组患者舒张压间无差异，提示利拉鲁肽1.2 mg/d或1.8 mg/d均能有效降低2型糖尿病患者收缩压，但对舒张压无影响。本Meta分析仍存在一定局限性：（1）纳入文献数量较少，样本量较小，可能影响研究结果；（2）纳入文献质量不高，可能存在一定程度偏倚。

基于现有文献证据，利拉鲁肽1.2 mg/d或1.8 mg/d均能有效降低2型糖尿病患者收缩压，但对舒张压无明显影响。

参考文献

［1］杨文英.重视糖尿病患者的综合心血管危险［J］.中华心血管病杂志，2007，35（12）：1164-1166.DOI：10.3760/j.issn：0253-3758.2007.12.023.

［2］PRASAD-REDDY L，ISAACS D.A clinical review of GLP-1 receptor agonists：efficacy and safety in diabetes and beyond［J］.Drugs Context，2015，4：212283.DOI：10.7573/dic.212283.

［3］RIGATO M，FADINI G P.Comparative effectiveness of liraglutide in the treatment of type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab Syndr Obes，2014，7：107-120.DOI：10.2147/DMSO.S37644.

［4］GIGLIO R V，PATTI A M，NIKOLIC D，et al.The extra-glycemic effects of liraglutide：focus on cardiometabolic markers［J］.G Ital Cardiol（Rome），2016，17（4）：253-258.DOI：10.1714/2214.23896.

［5］KALRA S，BARUAH M P，SAHAY R K，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes：Past，present，and future［J］.Indian J Endocrinol Metab，2016，20（2）：254-267.DOI：10.4103/2230-8210.176351.

［6］LUTZ T A，OSTO E.Glucagon-like peptide-1，glucagon-like peptide-2，and lipid metabolism［J］.Curr Opin Lipidol，2016，27（3）：257-263.DOI：10.1097/MOL.0000000000000293.

［7］LOVSHIN J A，BARNIE A，DEALMEIDA A，et al.Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2015，38（1）：132-139.DOI：10.2337/dc14-1958.

［8］GILL A，HOOGWERF B J，BURGER J，et al.Effect of exenatide on heart rate and blood pressure in subjects with type 2 diabetes mellitus：a doubleblind，placebo-controlled，randomised pilot study［J］.Cardiovasc Diabetol，2010，9：6.DOI：10.1186/1475-2840-9-6.

［9］MOHER D，JADAD A R，TUGWELL P.Assessing the quality of randomized controlled trials.Current issues and future directions［J］.Int J Technol Assess Health Care，1996，12（2）：195-208.

［10］AHMANN A，RODBARD H W，ROSENSTOCK J，et al.Efficacy and safety of liraglutide versus placebo added to basal insulin analogues （with or without metformin） in patients with type 2 diabetes：a randomized，placebo-controlled trial［J］.Diabetes Obes Metab，2015，17（11）：1056-1064.DOI：10.1111/dom.12539.

［11］FABER R，ZANDER M，PENA A，et al.Effect of the glucagonlike peptide-1 analogue liraglutide on coronary microvascular function in patients with type 2 diabetes-a randomized，singleblinded，cross-over pilot study［J］.Cardiovasc Diabetol，2015，14：41.DOI：10.1186/s12933-015-0206-3.

［12］RUSSELL-JONES D，VAAG A，SCHMITZ O，et al.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus （LEAD-5 met+SU）：a randomised controlled trial［J］.Diabetologia，2009，52（10）：2046-2055.DOI：10.1007/s00125-009-1472-y.

［13］VILSBOLL T，ZDRAVKOVIC M，LE-THI T，et al.Liraglutide，a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog，given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2007，30（6）：1608-1610.

［14］ZINMAN B，GERICH J，BUSE J B，et al.Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）［J］.Diabetes Care，2009，32（7）：1224-1230.DOI：10.2337/dc08-2124.

［15］WANG B，ZHONG J，LIN H，et al.Blood pressure-lowering effects of GLP-1 receptor agonists exenatide and liraglutide：a meta-analysis of clinical trials［J］.Diabetes Obes Metab，2013，15（8）：737-749.DOI：10.1111/dom.12085.

［16］NAUCK M.Incretin therapies：highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors［J］.Diabetes Obes Metab，2016，18（3）：203-216.DOI：10.1111/dom.12591.

［17］VILSBØLL T.The effects of glucagon-like peptide-1 on the beta cell［J］.Diabetes Obes Metab，2009，11（suppl 3）：11-18.DOI：10.1111/j.1463-1326.2009.01073.x.

［18］CHON S，GAUTIER J F.An Update on the Effect of Incretin-Based Therapies on β-Cell Function and Mass［J］.Diabetes Metab J，2016，40（2）：99-114.DOI：10.4093/dmj.2016.40.2.99.

［19］SCHEEN A J.Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors：from risk factors to clinical outcomes［J］.Postgrad Med，2013，125（3）：7-20.DOI：10.3810/pgm.2013.05.2659.

［20］张伟，马维青.胰高糖素样肽1类似物对2型糖尿病患者体质量的影响及作用机制研究进展［J］.山东医药，2015，55（31）：92-95. DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.038

［21］BLONDE L，PENCEK R，MACCONELL L.Association among weight change，glycemic control，and markers of cardiovascular risk with exenatide once weekly：a pooled analysis of patients with type 2 diabetes［J］.Cardiovasc Diabetol，2015，14：12.DOI：10.1186/s12933-014-0171-2.

［22］SCOTT L J.Liraglutide：a review of its use in adult patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Drugs，2014，74（18）：2161-2174.DOI：10.1007/s40265-014-0321-6.

［23］MORENO C，MISTRY M，ROMAN R J.Renal effects of glucagonlike peptide in rats［J］.Eur J Pharmacol，2002，434（3）：163-167.

［24］LOVSHIN J A，BARNIE A，DEALMEIDA A，et al.Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2015，38（1）：132-139.DOI：10.2337/dc14-1958.