硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽对难治性心力衰竭患者的影响

赵东坡，冯 倩，孙小燕，吴泽阳，张景鑫

难治性心力衰竭（refractory heart failure，RHF）是指部分心力衰竭患者虽经内科优化治疗但休息时仍有临床症状、极度无力，常伴有心源性恶病质且须反复长期住院［1］。RHF是心力衰竭的终末期阶段，多数患者表现为全心衰竭。近年研究表明，在内科优化治疗基础上加用硝普钠或多巴胺等血管活性药物可在一定程度上减轻RHF患者临床症状，而冻干重组人脑利钠肽的强抗心力衰竭作用近年来逐渐得到临床认可。本研究旨在探讨硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽对RHF患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月—2016年6月张家口市第一医院心内三科收治的RHF患者120例，纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅲ～Ⅳ级，排除伴有心源性休克、急性心肌梗死、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、贫血、营养状况差、肝炎肝硬化、自身免疫性疾病或存在血管扩张剂禁忌证者。采用随机数字表法将所有患者分为A组、B组、C组、D组，每组30例。4组患者性别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而4组患者年龄、基础疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。本研究经张家口市第一医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 4组患者入院后均给予常规抗心力衰竭治疗，包括卧床休息、限制饮食、吸氧，使用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、洋地黄制剂等，并根据患者心率、血压等及时调整药物剂量。在常规抗心力衰竭治疗基础上，A组患者给予硝普钠联合多巴胺治疗，B组患者给予硝普钠联合冻干重组人脑利钠肽治疗，C组患者给予多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽治疗，D组患者给予硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽治疗；药物用法：硝普钠注射液（华润双鹤药业股份有限公司生产；国药准字H11021635）50 mg加入0.9%氯化钠溶液50 ml静脉泵注，初始剂量为 0.3 μg·kg-1·min-1，后根据患者血压调整至患者可耐受的最大剂量；盐酸多巴胺注射液（亚邦医药股份有限公司生产；国药准字H32023366）100 mg加入0.9%氯化钠溶液 40 ml静脉泵注，剂量为 1 ～ 2 μg·kg-1·min-1；冻干重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司生产；国药准字S20050033）首次负荷剂量为1.5 μg/kg，于3～5 min内匀速静脉注射，后 0.01 μg·kg-1·min-1持续静脉泵注。4 组患者均连续治疗7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效判定标准：以治疗后患者NYHA分级改善2级或以上，主要临床症状及体征消失为显效；以治疗后患者NYHA分级改善1级，主要临床症状及体征明显好转为有效；以治疗后患者NYHA分级改善不足1级，主要临床症状及体征无明显好转或出现加重，或死亡为无效。

1.3.2 血清B型利钠肽（BNP）水平 为避免冻干重组人脑利钠肽对BNP的影响，本研究分别于治疗前、治疗7 d后停药24 h后采集4组患者空肘腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），采用化学发光法检测血清BNP水平，参考范围为0～5 000 μg/L，＞5 000 μg/L则按5 000 μg/L计算；计算4组患者治疗前后BNP差值（ΔBNP），ΔBNP=BNP治疗前-BNP治疗后。

1.3.3 心功能指标 分别于治疗前后采用改良Simpson法在左心室长轴切面检测4组患者左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD），并计算4组患者治疗前后LVEF差值（ΔLVEF）、LVEDD差值（ΔLVEDD），其中ΔLVEF=LVEF治疗后-LVEF治疗前，ΔLVEDD=LVEDD治疗前-LVEDD治疗后。

1.3.4 不良反应 观察4组患者治疗期间不良反应发生情况，包括低血压、心律失常、过敏反应等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0统计软件进行数据分析，年龄符合正态分布，以（x ±s）表示，采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD不符合正态分布，以M（QR）表示，采用Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较采用Dunnet-t法;计数资料以百分数表示，采用χ2检验;等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 4组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information in the four groups

2 结果

2.1 临床疗效 4组患者临床疗效比较，差异无统计学意义（H=5.298，P=0.151，见表 2）。

2.2 ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD 4组患者ΔBNP比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；D组患者ΔBNP高于A组、B组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。4组患者ΔLVEF、ΔLVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表2 4组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect in the four groups

表3 4组患者ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD比较〔M（QR）〕Table 3 Comparison of ΔBNP，ΔLVEF and ΔLVEDD in the four groups

2.3 不良反应 治疗期间B组患者出现血压偏低2例，血压最低值分别为87/56 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、90/58 mm Hg，经调整硝普钠、冻干重组人脑利钠肽泵注速度后血压回升；4组患者均未出现心律失常、过敏反应。

3 讨论

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统及神经内分泌因子激活并导致心室重构是RHF的主要发病机制，临床多采用药物进行干预。硝普钠主要通过自身分解产物一氧化氮（NO）并发挥扩张血管作用，可在舒张血管平滑肌同时扩张动脉和静脉，降低体循环、肺循环阻力及血压，增加静脉血管床容量，减轻心脏前后负荷，从而改善左心及右心功能［2-3］。小剂量多巴胺可扩张肾动脉、肠系膜血管及冠状动脉，增加肾脏血流量，减少体液潴留，有利于改善利尿剂抵抗及心功能［4-6］。冻干重组人脑利钠肽与内源性BNP具有相同的生物学活性和作用机制，可通过拮抗RAAS系统而改善利尿剂抵抗，抑制神经内分泌过度激活所致心脏毒性作用［7-8］，且无正性肌力作用和正性心率作用，不会增加心肌耗氧量或诱发心律失常，有利于逆转心室重构，改善RHF患者心功能［9-10］，但目前关于硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽治疗RHF的研究报道较少。

近年研究表明，血清BNP水平可反映心力衰竭严重程度，作为独立预测心力衰竭患者预后的指标（Ⅰ类推荐，A级证据），且即使临床症状无明显好转但血清BNP水平明显下降的心力衰竭患者预后亦较好［11-12］。本研究结果显示，D组患者ΔBNP高于A组、B组、C组，表明与硝普钠联合多巴胺、硝普钠联合冻干重组人脑利钠肽、多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽相比，在常规抗心力衰竭治疗基础上加用硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽可更有效地降低RHF患者血清BNP水平，与既往研究报道一致［13-15］。

本研究结果还显示，4组患者临床疗效、ΔLVEF、ΔLVEDD间均无明显差异，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上加用硝普钠联合多巴胺治疗、硝普钠联合冻干重组人脑利钠肽、多巴胺联合冻干重组人脑利钠、硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽均可有效改善RHF患者临床症状及心功能；4组患者治疗期间均未出现心律失常、过敏反应，表明上述4种治疗方案的安全性较高。需要指出的是，本研究中4组患者ΔLVEF、ΔLVEDD及临床疗效未出现明显差异的原因可能与样本量较小、观察时间较短且研究对象间存在性别差异等有关，需在今后进一步研究证实。

综上所述，与硝普钠联合多巴胺、硝普钠联合冻干重组人脑利钠肽、多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽相比，在常规抗心力衰竭治疗基础上加用硝普钠和多巴胺联合冻干重组人脑利钠肽可更有效地降低RHF患者血清BNP水平，且安全性较高，值得临床推广应用。

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