补肾调周联合阿那曲唑治疗PCOS不孕患者促排卵效应的临床观察

柳青 魏郁清 周亚红 郁红艳 王淼 杨根林

【摘 要】 目的：评价补肾调周中药联合阿那曲唑（anastrozole，AN）治疗多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）不孕患者促排卵效应。方法：将70例PCOS不孕症患者随机分为中西结合治疗组（35例，计80个促排周期）和西药对照组（35例，计75个促排周期），治疗组运用补肾调周中药联合AN进行治疗，对照组单用AN治疗，观察两组在促排卵周期中Gn用量、排卵率、妊娠率、子宫内膜厚度、未破裂卵泡黄素综合征（unruptured follicular lutein syndrome，LUFS）及卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生率、周期取消率等。结果：治疗组35例80个促排周期中，有效71个，无效9个，其中妊娠24例;对照组35例75个促排周期中，有效57个，无效18个，其中妊娠15例，在总有效数、减少Gn用量、增加内膜厚度、优势卵泡发育数目、妊娠数等方面治疗组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），在周期取消率方面对照组高于治疗组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：中药补肾调周结合阿那曲唑治疗PCOS不孕患者，能有效提高排卵率，增加子宫内膜厚度、降低周期取消率，从而能够改善机体内环境，改善周期结局，提高受孕率，中西医结合治疗优势突出。

【关键词】 补肾调周;阿那曲唑;多囊卵巢综合征;不孕;促排效应

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是以月经稀发或闭经、不孕、慢性无排卵及卵巢多囊样改变等为临床表现的一种多态性、异质性疾病，该病患者不孕的发生率为30%～40%[1-2]。相关文献报道[3]PCOS和非PCOS的不孕症发生率分别为72%和16%，即PCOS患者伴发不孕的几率是非PCOS患者的4.5倍，如何恢复患者的正常排卵是治疗的关键，促排卵治疗是现代医学中恢复PCOS不孕症患者正常排卵的主要手段之一。但是单纯的西医促排卵治疗常存在子宫内膜容受性差、妊娠率低、卵巢过度刺激发生率高等诸多问题。中医以辨证论治为指导，从整体出发，通过逆转患者紊乱的生殖内分泌的状态以助孕，且无绝对用药禁忌证。本课题在促排卵周期中加用补肾调周中药治疗，临床收效明显，现将临床研究结果总结如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2015年12月至2017年5月在本院妇科就诊的70例PCOS不孕患者，随机分为中西结合组（35例，计80个促排周期）和西药对照组（35例，计75个促排周期）。患者年龄20～40岁，平均（30.05±2.49）岁;不孕时间1～6年，平均不孕年限（3.08±1.06）年。两组患者一般资料经统计学检验无显著性差异（P>0.05）。PCOS诊断符合2003年鹿特丹标准。

1.2 纳入標准

1）经中医和西医诊断确诊为PCOS，年龄大于20岁，小于40岁。

基金项目：无锡市卫生和计划生育委员会科研项目，项目编号：YGZXZ1532

*魏郁清为本文通讯作者

2）研究前均经基础对症治疗后，使患者血睾酮（T）值降至正常水平;血促黄体生成素（LH）值下降，血促黄体生成素（LH）/血促卵泡生成素（FSH）基础值≤2，血清胰岛素正常水平。

3）患者经两个自然周期B超或BBT监测，结果均提示排卵异常。

4）子宫输卵管造影检查或宫、腹腔镜证实至少有一侧输卵管通畅。

5）患者配偶精液常规检查结果正常。

6）所有患者均对本研究内容及目的知情同意并自愿参与。

1.3 排除标准

1）过敏体质患者及对本研究所选药物有过敏反应者;2）由于肾上腺等其它内分泌腺功能异常所致者;3）合并造血功能障碍等原发性疾病及严重内科疾病患者;4）资料不全者及不能配合完成研究者。

1.4 治疗方法

所有患者在进行本次研究诱导排卵治疗前，均按周期服用达英-35 3～6个周期，对于肾上腺激素分泌异常者可加用强的松，使患者血睾酮（testosterone，T）值降至正常水平;血促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）值下降，血促黄体生成素（LH）/血促卵泡生成素（FSH）基础值≤2;高胰岛素血症（hyperinsulinemia，HINS）者，每天口服二甲双胍。两组各项临床指标在治疗前经统计学检验无显著性差异。

西药对照组：进入周期后，于月经周期第3天开始口服阿那曲唑（Anastrozole，AN）（1mg/片，江苏扬子江公司）1片，每日2次，服用7天，共计14mg，周期第10天经阴道B超对卵泡及子宫内膜连续监测，根据卵泡大小加用尿促性腺素（75U/支，丽珠集团制药厂生产）注射，直至卵泡发育成熟（优势卵泡直径18mm），当日肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）（2000U/支，马鞍山丰源制药有限公司生产）6000U，卵巢过度刺激患者改皮下注射曲普瑞林0.2mg（0.1mg/支，德国辉凌制药有限公司）指导患者隔日性交1次。所有患者在HCG或曲普瑞林注射后48小时内须经阴道B超证实卵泡破裂，排卵后给予地屈孕酮片（10mg/片，荷兰苏威制药）10mg，每日2次，口服10天，或黄体酮胶丸（0.1g/片，浙江爱生药业有限公司生产）200mg，每日1次，口服12天。

中西医结合治疗组：进入周期后，经后期口服滋阴方，药物组成：当归10g、白芍15g、生地15g、山药15g、菟丝子12g、山萸肉15g、丹皮10g、泽泻10g、女贞子10g、旱莲草10g、鳖甲10g;卵泡成熟后，口服补肾促排卵方，药物组成：当归10g、川芎10g、红花10g、桔梗10g、泽兰10g、丹参10g;排卵后口服经前补阳方，药物组成：党参10g、炒白术10g、川断15g、杜仲10g、巴戟天10g、紫石英10g。上述中药饮片或颗粒剂均由无锡市中医医院药剂科提供。于月经来潮5天后服经后方，至卵泡成熟注射绒促性素时，改服补肾促排卵方;排卵后服经前补阳方，直至月经来潮或妊娠，中药均为每日1剂，每日2次，早晚饭后分服。AN、HMG、HCG及曲普瑞林等用药均同西药对照组。

1.5 观察指标及方法

1.5.1 COS周期HMG的总用量。

1.5.2 HCG日优势卵泡个数（直径>16mm）。

1.5.3 排卵日子宫内膜厚度。

1.5.4 排卵率即有排卵周期数/观察周期数×100%，多卵泡发育者有≥1个卵泡排卵时按有排卵计。

1.5.5 OHSS发生率及LUFS发生率=OHSS或LUFS发生的周期数/总的促排周期数×100%。

1.5.6 总有效率=有效排卵周期数（含已受孕及有效排卵但未受孕有效排卵数总和）/总促排周期数×100%。

1.5.7 妊娠率=妊娠例数/总病人例数×100%。

1.6 疗效判定标准

血β-HCG或尿HCG检测结果呈现阳性，B超检查结果显示孕囊和胎心搏动则判定为临床妊娠，定义为痊愈;B超检测促排周期中有排卵为有效;B超检测治疗周期中无优势卵泡为无效。

1.7 统计学处理

本研究数据采用SPSS 19.0进行统计分析，计量资料用（±s）表示，独立样本两两比较采用t检验，计数资料用百分比表示，采用卡方检验;具有统计学意义的评判标准为P<0.05。

2 结果

2.1 临床总疗效

治疗组总有效数71个周期，妊娠24例，对照组总有效数57个周期，妊娠18例，治疗组均高于对照组，且对比具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组促排周期临床疗效比较（n，%）

2.2 两组促排周期中Gn总量、优势卵泡数目及子宫内膜厚度的比较

促排周期中Gn总量、优势卵泡数目及HCG日子宫内膜厚度方面比较，差异均有统计学意义（P<0.05），说明与对照组相比，治疗组可减少Gn用量，促进卵泡发育并增加子宫内膜厚度。见表2。

表2 两组促排周期中Gn总量、优势卵泡数目

及子宫内膜厚度的比较（±s）

2.3 两组促排周期结局比较

对照组在OHSS发生率及LUFS的发生率均高于治疗组，但差异没有统计学意义，而在周期取消率方面的对比差异具有统计学意义（P<0.05），说明治疗组可以降低周期取消率，从而能够增加受孕几率，改善周期结局。见表3。

3 讨论

如何恢复排卵或成功促排卵，是PCOS不孕症结果的重要评判指标。PCOS疾病因其具有难治、多态、异质等特殊病理状态，治疗中很难统一治疗方案，治疗中的根本原则还是

表3 两组促排周期结局比较

依据患者具体情况制定治疗方案[4]。现代医学认为女性排卵功能的正常维持需要机体各个系统的结构完整、功能正常，同时也需要系统间的协调一致。在机体内分泌、生殖系统等调控网络的正常作用下，卵细胞顺利完成发生、发育、募集、选择、优势化，最终成为一颗成熟的卵细胞。阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，最初主要用于治疗绝经后晚期乳腺癌，该药物的主要作用机理为阻断雄激素向雌激素的转化，从而使体内雄性激素水平下降，下丘脑、垂体的负反馈抑制被解除，最终达到促卵泡发育的目的。既往研究表明，芳香化酶抑制剂可以避免CC抗雌激素样作用对子宫内膜的影响，使子宫内膜容受性得到提升，从而更有利于妊娠[5]，目前较多使用。在此基础上，加用尿促性素（HMG），能够更好的促使优势卵泡生长发育。HMG含促卵泡素（FSH）和促黄体素（LH），具有促配子和促类固醇生长的作用，在卵巢中，HMG中的FSH成分导致生长中的卵泡数目增多，并刺激其发育，因此HMG使用过程中容易造成卵巢过度刺激（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。探寻妊娠结局好且相关不良反应少的治疗一直是目前研究的重点。

中医认为肾乃天癸之源，冲任之本，主生殖，肾气的盛衰，冲任的调和决定着卵子的发育及排出是否顺利。文献报道表明[6]，补肾中药能够提高小鼠卵裂率和妊娠率，而深入研究有发现，该功能可能是通过促卵细胞发育、改善生殖内分泌环境、调整免疫功能及提高子宫内膜容受性的整体调节来完成。基于以上理论基础，本研究中西结合治疗组以补肾为本，并结合夏桂成补肾调周理论[7]。经后滋阴方以归芍地黄汤加减而成。生地为君药，滋肾养阴;山药益气，补养上中下三焦，菟丝子、白芍补肝肾阴共为臣药，全方共奏补肾、填精、养阴之效，以期促进卵泡和内膜的生长发育;补肾促排卵方则以补肾活血为主，其中丹参、红花、川芎均为活血化瘀之要药，其共为君药以促成熟卵泡排出，预防或减少未破裂卵泡黄素综合征（unruptured follicular lutein syndrome，LUFS）的发生;经前补阳方以毓麟珠加减化裁而来，方中党参活血行气，川断补肾温阳共为君药，杜仲补肾益精，紫石英温补肾阳，共为臣药;全方以补阳为主，阴中求阳，阳得阴助，而化源无穷，以期在排卵后维持黄体功能，利于妊娠或稳固胚胎。

本研究是在阿那曲唑诱导PCOS不孕患者排卵过程中，联合运用了补肾调周中药，结果显示：患者治疗后总有效率、子宫内膜厚度、优势卵泡数目都有所提高，而HMG用量有所减少。说明补肾调周中药所具有的调节“肾-天癸-冲任-胞宫”间平衡、改善患者的性腺功能的作用，不仅可以直接刺激卵泡生长发育、减少HMG的用量、增加促排周期中子宫内膜的生长，增加受孕机会，提高妊娠率。本研究中，两组促排周期中医源性副反应OHSS及LUFS的发生率无明显差异，考虑不排除样本量少关系，通过减少HMG的用量、刺激卵泡有效排出，进而有望降低OHSS、LUFS的发生，通过中药的整体调控作用来改善机体的内环境，最终为PCOS不孕患者自然受孕打下了坚实基础。

参考文献

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