膳食甘氨酸的健康保护潜力

唐彩琰

摘 要：谷胱甘肽是一种重要的清除型抗氧化剂，可以抵抗过氧化氢的促炎信号传导。细胞谷胱甘肽水平的提高可能在预防和治疗由氧化应激引起的各种疾病上具有广泛的用途。在膳食中添加N-乙酰半胱氨酸就是出于该目的。添加甘氨酸是否能促进谷胱甘肽的合成，为此我们利用PubMed文献数据库对相关文献进行了综述。结果发现动物机体组织中甘氨酸的水平低于甘氨酸的谷胱甘肽合成酶米氏常数（Km）。当甘氨酸供应量太少不足以维持正常的谷胱甘肽合成速度时，组织中γ-谷氨酰半胱氨酸的浓度就会升高，从而导致尿液中其替代代谢产物5-L-氧代脯氨酸的含量增多。这种代谢产物在素食者和其他食用蛋白水平相对低的膳食的人尿液中水平增加的事实强烈表明，膳食中的甘氨酸能够限制饮食正常的人体内谷胱甘肽的合成。此外，多项动物研究报道，日粮中添加甘氨酸可以增加机体组织中谷胱甘肽的含量。甘氨酸是卟啉、嘌呤、肌酸、肌氨酸和胆汁盐生物合成的前体物质，是甘氨酸门控氯离子通道的激动剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体的协同激动剂。它可抑制蛋白质糖化，提高丙酮酸盐（一种有效的过氧化氢清除剂）在肝脏中的合成。补充甘氨酸具有改善内皮功能、预防心脏肥大、辅助控制代谢综合征、预防糖尿病并发症、抑制炎症、保护肝脏和促进有效睡眠的潜力。因此，我们有必要进行临床研究以评估甘氨酸对谷胱甘肽水平和各种疾病的影响。

关键词：乙酰半胱氨酸；氯离子通道；胰高血糖素；胰高血糖素样肽1；谷胱甘肽；谷胱甘肽合酶；甘氨酸

中图分类号：S816 文獻标志码：C 文章编号：1001-0769（2018）09-0075-03

还原型谷胱甘肽和抗坏血酸是细胞内两种最重要的清除型抗氧化剂，前者的浓度低至毫摩尔级。还原型谷胱甘肽除了能保护动物机体免受非特异性氧化损伤并作为谷胱甘肽过氧化物酶和谷氧还蛋白的电子供体外，还能逆转由过氧化氢介导的促氧化信号，而过氧化氢在许多疾病中起到重要的致病作用。谷胱甘肽也参与外源性化学物质的结合和分泌。在动物衰老过程中这种重要的抗氧化剂在细胞水平上会逐渐下降。因此，我们需要能优化组织中谷胱甘肽水平的实用策略。

1 方法

我们利用PubMed文献数据库的关键词搜索功能和相关论文中的引文对文献进行了综述。搜索的关键词为：谷胱甘肽、谷胱甘肽合酶、N-乙酰半胱氨酸、甘氨酸、氯离子通道、5-L-氧代脯氨酸和硫辛酸。

2 膳食甘氨酸对谷胱甘肽合成的调节

已知动物机体中可供利用的半胱氨酸数量是谷胱甘肽合成的限速条件。大量的临床和动物试验文献已充分证明在膳食或日粮中添加半胱氨酸——最实用的方法是添加N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）——可以促进动物机体合成谷胱甘肽，提高其浓度。膳食中的甘氨酸水平同样也可以调节谷胱甘肽的合成。

三肽谷胱甘肽以2步法合成，其中半胱氨酸和谷氨酸盐通过谷氨酸半胱氨酸连接酶连接，形成γ-谷氨酰半胱氨酸。而后该产物通过谷胱甘肽合酶与甘氨酸连接。人体甘氨酸的谷胱甘肽合酶米氏常数（Michaelis Constant，Km）曾报道为0.58 mmol/L和1.34 mmol/L。我们尚不清楚为什么这些数值有这么大的差异。一项临床研究发现，年轻受试者体内红细胞中甘氨酸的平均浓度为 487 μmol/L，老年受试者为218 μmol/L；老年受试者连续14 d服用100 mg/kg的甘氨酸和100 mg/kg的NAC后，其红细胞中甘氨酸的浓度上升至529 μmol/L。因此，细胞内甘氨酸浓度似乎并不比甘氨酸谷胱苷肽合酶的Km高，甚至还低；临床上补充甘氨酸可能会显著提高细胞内的甘氨酸水平。因此，补充甘氨酸可能会刺激人体合成谷胱甘肽。谷胱甘肽水平预期的升幅可能略低于合成速率最初的升幅，因为谷胱甘肽充当着谷氨酸半胱氨酸连接酶的反馈竞争抑制剂。动物试验发现，日粮添加甘氨酸可以提高哺乳仔猪和烧伤、酒精诱导型肝损伤或果糖诱导型代谢综合征的大鼠机体组织中谷胱甘肽的水平。

评估尿液中5-L-氧代脯氨酸水平的临床研究表明，膳食中的甘氨酸确实可限制食用传统膳食的人体内谷胱甘肽的合成（与去除膳食甘氨酸的试验性膳食的结果相反）。当甘氨酸的供应量太少而不足以维持谷胱甘肽正常的合成速度时，γ-谷氨酰半胱氨酸的组织浓度升高会加快该化合物向5-L-氧代脯氨酸的转化，最后从尿液中排出。在一项比较杂食者和素食者尿液中这种代谢产物的每日分泌量的研究中，男性素食者经尿液排出的5-L-氧代脯氨酸比男性杂食者多86%，而女性素食者经尿液排出的5-L-氧代脯氨酸比女性杂食者多37%。这些研究人员还发现，当受试者每日经膳食提供的氮从6.2 g改为4 g时，其尿液中5-L-氧代脯氨酸的含量显著增加。这些发现强烈表明，尽管甘氨酸是可以从其他底物合成的非必需氨基酸，但是一些常规膳食提供的甘氨酸数量正在限制谷胱甘肽的合成。显然，添加甘氨酸应该会对那些食用蛋白含量相对低的膳食的人（特别是素食者和素食主义者）体内谷胱甘肽水平产生最大的影响。

这些结果表明，半胱氨酸和甘氨酸的摄入量共同决定了谷胱甘肽的合成速率。因此，在任何给定的半胱氨酸摄入水平上，增加甘氨酸的摄入量可进一步促进谷胱甘肽的合成，反之亦然。因此，共同补充NAC和甘氨酸预计可以协同刺激谷胱甘肽的产生。在之前引证的临床研究中，老年受试者连续14 d服用100 mg/kg的NAC和100 mg/kg的甘氨酸，其体内红细胞中的总谷胱甘肽水平（还原型谷胱甘肽和双谷胱甘肽）从基线水平的 1.26 mmol/L上升至2.23 mmol/L——一个略高于未服用添加剂的年轻受试者的水平。此外，还原型谷胱甘肽与二硫双硫酮的比率从7.4∶1上升至16.1∶1，表明氧化还原状态显著改善，这一结果通过同期血浆中氧化应激标志物的减少得到了证实。甘氨酸导致细胞谷胱甘肽水平升高的程度尚不清楚，因为这些老年受试者没有单独服用甘氨酸或半胱氨酸。

机体组织中的谷胱甘肽水平随着年龄的增加会呈下降的趋势，这种现象可能反映了Nrf2介导的2期酶（包括谷氨酸半胱氨酸连接酶）诱导功能的下降，以及半胱氨酸和甘氨酸组织水平的降低。2期诱导型营养保健品（如硫辛酸）可以用来抵消Nrf2活性的下降。一项流行病学分析发现，虽然相对较低的蛋白质摄入量预示着65岁以下受试者的后续死亡率降低，但在65歲以上的人群中却出现相反的情况。蛋白/总热量比值较低的人群死亡率较高。半胱氨酸摄入量不足会加剧与年龄相关的谷胱甘肽水平下降，可能在这一现象中发挥着一定的调控作用。甘氨酸摄入的增加可能同样对老年人（尤其是总蛋白质摄入量低的老年人）的死亡率会产生有益影响。

3 膳食甘氨酸的健康保护潜力

甘氨酸除了作为谷胱甘肽的前体外，还是卟啉（血红素）、嘌呤、肌酸、肌氨酸和胆盐合成的基质。甘氨酸占胶原蛋白和弹性蛋白所含氨基酸的三分之一，因此，它是结缔组织和细胞外基质的重要组成部分。此外，甘氨酸是甘氨酸门控氯离子通道的激动剂，其由外周和中枢神经系统中的一系列组织表达。甘氨酸门控氯离子通道的激活对能够主动累积氯化物的细胞具有去极化作用，对那些不会主动累积氯化物的细胞有超极化作用。血浆甘氨酸水平接近甘氨酸门控氯离子通道的Km，因此补充甘氨酸（这种方法能使血浆甘氨酸水平提高数倍）往往会增强这些通道的活性。甘氨酸也是某些神经元中N-甲基-D-天冬氨酸通道的协同激动剂。此外，甘氨酸可通过与蛋白质结合的赖氨酸竞争形成Schiff碱与活性醛来抑制蛋白质糖化，并且随后形成晚期糖基化终产物。甘氨酸几乎只在肝细胞中经过代谢产生丙酮酸（2个甘氨酸分子产生1个丙酮酸分子）；丙酮酸可以作为清除型抗氧化剂，因为它可以分解过氧化氢。

4 甘氨酸和代谢综合征

由于这些不同的作用，向膳食中添加甘氨酸在临床研究中通常显示出有趣且有益的效果。甘氨酸可以防止含高水平果糖的日粮对大鼠代谢产生不良影响，对胰岛素敏感性、血压、血清游离脂肪酸和腹腔脂肪储备产生有利的影响。我们可以想象，这种现象部分反映了肠内胰高血糖素样肽1（Glucagon-like Peptide 1，GLP-1）水平的上调。分泌GLP-1的L细胞能够表达甘氨酸门控氯化物通道，因为L细胞能够积聚氯化物，这些通道的激活会产生去极化的作用，从而促进钙内流和GLP-1分泌。虽然添加甘氨酸对GLP-1产生的影响尚未在体内试验中进行评估，但已有研究证明口服明胶（一种富含甘氨酸的物质）可以提高GLP-1水平。在早晨空腹代谢中服用甘氨酸可以促进胰高血糖素的分泌，这可能反映了甘氨酸对胰腺α细胞直接或间接的刺激作用。因为GLP-1和胰高血糖素均可促进肝脏对脂肪酸的氧化，这些激素可能在调节甘氨酸对采食果糖的大鼠的保护上发挥协同作用。

D'Iaz-Flores等每天给患有代谢综合征的患者服用15 g甘氨酸（每次5 g，每日 3次）。尽管空腹血糖值从101 mg/dL显著上升至114 mg/dL（P=0.001），但糖化血红蛋白含量却从7.81%下降至6.45%（P=0.000 1），这些患者的空腹血糖值的增加可以用甘氨酸能够刺激胰高血糖素的分泌来解释。添加甘氨酸也能够显著降低收缩压和氧化应激血浆标志物的水平。重要的是，在口服葡萄糖耐受性试验中，与单独服用葡萄糖所产生的反应相比，5 g甘氨酸与25 g葡萄糖一起服用时血浆葡萄糖水平随后的上升速度显著减慢。由于甘氨酸对胰岛素分泌的影响相对有限，因此该作者认为甘氨酸能在肠道中促进产生一种能够提高胰岛素敏感性的未知激素。在一项未可控的临床试验中，2型糖尿病患者持续6个月每天4次服用5 g甘氨酸，其糖化血红蛋白水平从9.6%下降到6.9%（P<0.05）。甘氨酸对口服葡萄糖耐受性和蛋白质糖化的有利影响可能在产生这种有益作用上具有协同作用。还有研究报道，患糖尿病的大鼠用甘氨酸治疗后，其糖化血红蛋白水平下降。在链脲佐菌素诱导型糖尿病大鼠中，研究人员已发现其对某些糖尿病并发症（即肾小球硬化、白内障和视网膜动脉微动脉瘤）的有益效果。

（待续）