不同剂量右美托咪啶镇痛泵应用对剖宫产术后认知功能影响的研究

郭建桃 王文伟 林 函

(温州医科大学附属第二医院育英儿童医院麻醉与围术期医学科 温州 325000)

患者处于围手术期所发生的情绪反应、创伤等因素可以引起机体不同程度的应激反应，影响患者术后多种生理功能的康复，其中剖宫产产妇术后认知功能障碍则是常见的神经系统并发症。右美托咪啶是围手术期的一个安全有效的辅助用药[1～2]，已广泛用于多种外科术中与术后。然而尚不清楚对于右美托咪啶在剖宫产术后应用镇痛泵麻醉镇痛对产妇认知功能影响，因此开展了本项研究，现将其报道如下。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

选择我院产科住院部行剖宫产术的产妇180例，所有产妇均行镇痛泵麻醉镇痛，采用计算机随机法将其分为3组，各60例，即对照组(即无使用右旋美托咪啶的产妇则纳入对照组)、小剂量右美托嘧啶(小剂量组)和大剂量右旋美托嘧啶组(大剂量组)。对照组年龄21～34岁，平均(28.26±5.77)岁，孕周37～42周，平均(38.92±4.1)周；小剂量组年龄22～36岁，平均(29.62±6.52)岁，孕周38～42周，平均(39.91±3.2)周；大剂量组年龄22～35岁，平均(28.55±7.43)岁，孕周37～42周，平均(39.56±3.7)周。3组之间年龄、孕周之间均值比较差异无统计意义(P>0.05)。排除存在镇痛泵麻醉镇痛禁忌证的产妇，包括局部皮肤感染、脓毒症、凝血系统异常、神经功能障碍性疾病以及颅内肿瘤，此外还应排除存在麻醉药物过敏病史的产妇。本研究经医院伦理审查会审查通过，且所有患者签署了相关知情同意书。

1.2 镇痛泵硬膜外腔镇痛(PCEA)方法

本次研究所使用的镇痛泵为日本生产，所有产妇术前均未使用任何药物。患者均采取左侧卧位，局部浸润麻醉后行蛛网膜下腔穿刺，接入镇痛泵，然后翻转产妇体位使之仰卧，镇痛泵储液囊加右美托嘧啶后均加生理盐水稀释至100ml，其中小剂量组的右美托嘧啶剂量为0.3ug/kg泵入，而大剂量组剂量为0.6ug/kg，对照组为储液囊中加入0.75%布比卡因187.5mg和吗啡8mg。

1.3 观察指标

镇痛效果指标：采用视觉模拟评分法(VAS)进行(0分为无疼痛～10分疼痛最剧烈)，1～3分为优良，3～5分为基本满意，>5分为不满意；产妇应激反应指标：3组产妇术前10min和术后1h、6h、12h和24h采集静脉血检测血清皮质醇、血管紧张素II(AngII)、肾上腺素(E)和去甲肾上腺素(NE)水平。产妇认知功能指标包括MMSE评分以及认知功能相关的血清标记物(S-100β、TNF-a和IL-6)表达水平，评估及检测的时间点为术前1d和术后1、3、5d)。此外，我们还计算了POCD的发生率，POCD定义为术后MMSE评分值要低于术前基础值的2分[3]。

1.4 统计学方法

所有数据处理均采用统计学软件SPSS20.0进行。年龄、孕周、检测指标等计量资料采用均数±标准差进行，组间均值比较采用方差分析，两两比较采用LSD法。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 产妇术后镇痛效果比较

小剂量右美托嘧啶镇痛泵进行镇痛效果明显优于对照组和大剂量组(P<0.05)，见表1。

表1 产妇术后镇痛效果比较(例/%)

组别例数0分1～3分5分>5分对照组606(%)23(%)13(%)18(%)小剂量组6012(%)35(%)6(%)7(%)大剂量组608(%)24(%)14(%)14(%)

2.2 产妇术后应用不同剂量右美托嘧啶镇痛泵进行镇痛应激反应指标的变化

如表2所示，对照组术后1h、6h和12h皮质醇浓度要显著高于术前10min(P<0.05)，小剂量组术后12h和24h皮质醇浓度要显著低于术前10min(P<0.05)，而大剂量组术后仅24h皮质醇浓度要显著低于术前10min(P<0.05)，且术后6h、12h和24h小剂量组皮质醇、去甲肾上腺素浓度要显著低于大剂量组(P<0.05)，而术后各个时间点小剂量组血管紧张素II和肾上腺素浓度均要明显低于大剂量组(P<0.05)。

表2 各组产妇术后应激反应指标的变化

组别例数皮质醇(mmol/L)术前10min术后1h术后6h术后12h术后24h对照组60382．2±33．2406．4±35．7b487．5±43．2b421．7±35．6b384．8±36．9小剂量组60379．8±29．8394．5±34．8ab374．2±38．7ac342．3±53．6abc311．5±34．5abc大剂量组60383．5±31．4398．7±40．5ab401．8±41．8ab384．2±36．4a357．1±42．1ab

组别例数血管紧张素II(ng/L)术前10min术后1h术后6h术后12h术后24h对照组60165．4±9．8146．4±9．4b134．2±4．2b127．8±7．5b119．2±6．7b小剂量组60164．2±8．7112．8±4．7abc81．2±5．4abc76．2±4．3abc64．6±5．7abc大剂量组60167．8±6．3137．5±7．5b113．7±6．6ab98．6±5．9ab87．2±5．7ab

组别例数肾上腺素(pg/ml)术前10min术后1h术后6h术后12h术后24h对照组60112．2±12．5135．4±21．4b124．8±11．4b111．4±9．698．6±9．7小剂量组60115．6±14．2106．5±9．4abc87．8±6．7abc68．3±6．4abc57．3±8．8abc大剂量组60113．8±12．7116．2±8．7a108．5±9．5a97．3±9．8ab83．7±6．6ab

组别例数去甲肾上腺素(pg/ml)术前10min术后1h术后6h术后12h术后24h对照组6073．5±6．268．7±6．962．1±7．4b89．3±4．8b77．6±6．5b小剂量组6076．8±6．762．3±6．1ab52．6±6．8abc41．6±3．2abc33．5±4．7abc大剂量组6075．6±9．666．8±7．2b59．2±7．5b52．7±5．2ab49．2±4．9ab

注：a表示与对照组相比P<0.05；b表示与术前相比P<0.05；c表示与大剂量组相比P<0.05。

2.3 产妇术后认知功能MMSE评分及POCD发生率比较

术后小剂量组MMSE评分均要高于对照组(P<0.05)，而术后3d和术后5d小剂量组MMSE评分均要高于大剂量组(P<0.05)，术后第1天POCD发生率小剂量组要明显低于对照组和大剂量组(P<0.05)，见表3。

2.4 产妇术后认知功能相关的血清标记物(S-100β、TNF-a和IL-6)表达水平

术后小剂量组和大剂量组S-100β、TNF-a和IL-6水平均要显著低于对照组(P<0.05)，且术后小剂量组各指标水平又明显低于大剂量组各个时间点(P<0.05)。所有指标尽管在术后1d出现了显著升高，但是在术后3d均有不同程度下降趋势，见表4。

表3 产妇术后认知功能MMSE评分及POCD发生率比较

组别例数MMSE评分POCD发生率(例/%)术前1d术后1d术后3d术后5d术后1d术后3d术后5d对照组6028．8±3．619．3±5．3b20．7±5．7b21．1±4．8b16(%)13(%)11(%)小剂量组6027．5±4．225．6±4．8a26．6±4．7ac27．2±3．8ac3(%)1(%)1(%)大剂量组6027．3±5．323．4±3．9ab23．2±3．6b24．3±4．68(%)4(%)5(%)

注：a表示与对照组相比P<0.05；b表示与术前相比P<0.05；c表示与大剂量组相比P<0.05。

表4 产妇术后认知功能相关的血清标记物(S-100β、TNF-a和IL-6)表达水平

组别例数S⁃100β(pg/L)术前1d术后1d术后3d术后5d对照组601268．5±36．51682．3±52．1b1562．6±43．2b1484．5±48．6b小剂量组601271．4±41．21524．2±41．2abc1326．4±35．9abc1275．1±38．2abc大剂量组601273．6±44．81589．3±54．2ab1429．7±42．5ab1326．4±45．2ab

组别例数TNF⁃a(ng/ml)术前1d术后1d术后3d术后5d对照组6068．2±5．8121．5±15．7b94．6±7．3b91．4±8．2b小剂量组6070．3±6．892．2±11．1abc81．6±5．3abc68．4±3．7ac大剂量组6072．8±7．397．8±12．5ab88．2±6．4ab77．5±6．8ab

组别例数IL⁃6(pg/ml)术前1d术后1d术后3d术后5d对照组6073．2±5．9124．5±15．3b93．2±7．2b87．8±8．2b小剂量组6072．5±6．787．5±7．3abc73．7±5．1ac61．3±6．4abc大剂量组6073．4±4．892．1±6．8ab81．4±4．6ab72．8±5．4a

注：a表示与对照组相比P<0.05；b表示与术前相比P<0.05；c表示与大剂量组相比P<0.05。

3 讨论

术后疼痛以及如何减轻产妇疼痛成为了妇产科医师面临的重要问题。目前临床上常见的是药物镇痛[4]，但是一般止痛药物效果不佳，因而现在开始越来越多的使用麻醉性镇痛药。右美托嘧啶是一种安全系数比较高麻醉性镇痛药。目前尚没有在剖宫产术后应用右美托嘧啶镇痛泵进行术后镇痛的报道。本研究中，我们发现，同布比卡因的对照组相比，采用右美托嘧啶进行麻醉镇痛的效果要明显优于对照组，这与Sathyanarayana的部分研究结果相一致[5]，而且小剂量右美托嘧啶组满意度明显高于大剂量右美托嘧啶组。

由于产妇在术中受到创伤带来的应激反应，因此，如何降低术后应激反应也是术后镇痛面临的主要难题。本次研究发现采用小剂量右美托嘧啶进行镇痛泵镇痛可明显降低产妇的应激反应，主要表现在小剂量右美托嘧啶组产妇血清中术后血清皮质醇、AngII、E和NE水平均要明显低于对照组和大剂量右美托嘧啶组产妇，这意味着小剂量右美托嘧啶降低产妇应激反应可能是通过抑制这些标记物的释放来发挥作用的。

因为术中出现的应激反应会给患者多种生理功能带来影响，其中就包括对神经功能的损伤。其中术后认知功能障碍则是重要的一种神经功能损伤[6]，对于其有效评价目前普遍采用的MMSE评分法。同时，认知功能障碍的患者血清中也会出现相应标志物的变化。S-100β在中枢神经系统受损时由施万细胞和神经胶质细胞释放。TNF-a和IL-6是经典的炎性因子，其大量的释放可导致机体产热量增加、白细胞增多从而影响中枢神经。国内外许多研究都证实了右美托嘧啶可显著减轻围手术期的炎症反应，能够明显抑制血清中多种炎性因子包括TNF-a和IL-6表达[7～8]。本研究显示，小剂量右美托嘧啶术后MMSE评分显著高于对照组和大剂量组，而且S-100β、TNF-a和IL-6水平及术后第1d POCD发生率也要明显降低，这意味着小剂量右美托嘧啶在剖宫产术后应用镇痛泵硬膜外镇痛能够改善产妇MMSE评分，从而降低术后早期认知功能障碍发生率，其机制可能与降低S-100β、TNF-a和IL-6等因子水平相关。

因此，我们的研究结果表明将右旋美托咪啶通过硬膜外腔镇痛泵应用在剖宫产术后镇痛中也能取得非常好的镇痛效果，且剂量需保持在0.3ug/kg左右，此时对降低产妇术后认知功能障碍最有帮助。但是限于本研究对象病例数的限制，以上结果尚需大样本、多中心的研究来进一步证实。

参 考 文 献

1 Carollo DS,Nossaman BD,Ramadhyani U.Dexmedetomidine: a Review of Clinical Applications.Curr Opin Anaesthesiol,2008,21:457～461.

2 Venn RM,Bradshaw CJ,Spencer R,et al.Preliminary UK Experience of Dexmedetomidine,a Novel Agent for Postoperative Sedation in the Intensive Care Unit.Anaesthesia,1999,54:1136～1142.

3 张曙报,梅玫,吕文艳,等.右美托咪定对老年脊柱手术患者应激反应和术后早期认知功能的影响.中华全科医学,2017,15(2):249～251;273.

4 高玮,雷毅,魏连群,等.剖宫产术后曲马多与舒芬太尼静脉自控镇痛治疗方案的疗效、安全性及经济性评价.中国药物经济学,2018,1:5～11.

5 姜文,曾正鹏,陈俊,等.小剂量右旋美托咪啶对老年高血压患者围麻醉期间血压的影响研究.心血管病防治知识(学术版),2017,4:22～24.

6 Burroughs TK,Wade JB,Ellwood MS,et al.Effect of Post-Traumatic Stress Disorder on Cognitive Function and Covert Hepatic Encephalopathy Diagnosis in Cirrhotic Veterans.Dig Dis Sci,2018.

7 Yeh YC,Sun WZ,Ko WJ,et al.Dexmedetomidine Prewents Alterations of Intestinal Microcirulation that are Induced by Surgical Stress and Pain in Novel Rat Model.Anesth Analg,2012,115(1):46～53.

8 崔云风,宋智敏,周妹,等.右美托咪定辅舒芬太尼用于全麻病人的术后镇痛.中国实验诊断学,2013,17(2) : 321～323.