替格瑞洛与西洛他唑对老年冠心病合并糖尿病PCI术后血栓形成病人Lp-PLA2、NO、 TNF-α水平影响的对照研究

冠心病(coronary heart disease，CHD)是常见的心脏病疾病，是指冠状动脉狭窄或管腔阻塞而导致心肌缺氧、缺血或坏死而引发的心脏疾病。目前经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗CHD的主要方法，主要通过支架、导管、球囊等装置扩张冠状动脉，重建冠状动脉血运，从而改善血管状态，增加心肌供血[1]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)为老年CHD的高危合并症，研究发现，老年CHD合并DM病人PCI术后血小板聚集和活化作用显著增强，易导致严重心血管事件发生[2]。西洛他唑属磷酸二酯酶抑制剂，是当前临床PCI术后抗血小板聚集首选药物，同时还具有抑制血管内膜病理性增殖作用[3]。替格瑞洛属P2Y12受体阻滞剂，具有安全性高、可逆性等优点，可有效保护血管和修复心肌[4]。

既往研究发现，炎症在CHD发病中起到重要作用，脂蛋白磷脂酶A2(lipoprotein phospholipase A2，Lp-PLA2)是与CHD有关的炎症标志物，可生成与动脉粥样硬化有关的炎性介质[5]。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α作为一种致炎因子，能促进凝血因子释放，继而形成血栓。一氧化氮(nitric oxide，NO)为血管活性物质，研究显示NO具有扩血管作用，在传递神经信息、舒张血管中发挥重要作用[6]。本研究以我院2013年2月—2017年6月收治的行PCI术治疗的老年CHD合并DM病人为研究对象，比较替格瑞洛与西洛他唑对老年CHD合并DM PCI术后血栓形成病人Lp-PLA2、NO、TNF-α水平的影响，为临床抗血小板治疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2013年2月—2017年6月行PCI术治疗的CHD合并DM病人114例。入选标准：①符合《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》(2007年版)中关于CHD诊断标准[7]和《中国2型糖尿病防治指南》(2014年版)中关于2型糖尿病诊断标准[8]，并经临床表现、心电图检查等综合判断确诊；②年龄65岁～80岁，首次发病年龄<50岁；③有糖尿病史；④冠状动脉造影显示至少存在1支冠状动脉血管直径狭窄>75%；⑤顺利完成PCI术；⑥自愿受试，签署知情同意书；⑦能遵医嘱服药、接受定期随访，依从性高。排除标准：①凝血功能障碍或伴有其他血液系统疾病者；②过敏体质或对本研究使用药物过敏者；③合并精神疾患及严重造血、肝、肾、心脑血管系统等原发性疾病者；④有药物或酒精滥用史者；⑤哺乳或妊娠期妇女；⑥伴有消化道出血、活动性消化溃疡者；⑦入组前6个月内有脑卒中史者或3个月内行大手术者；⑧依从性差，无法配合治疗方案者；⑨失访、未按规定用药等临床资料不全者；⑩患有恶性肿瘤、严重感染疾病者。采取随机数字表法分为两组。观察组57例，男31例，女26例，年龄(65.4±5.9)岁；对照组57例，男32例，女25例，年龄(65.6±6.1)岁。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 两组病人均给予降糖、降压、扩张血管等基础治疗。对照组给予西洛他唑(浙江大冢制药有限公司生产，国药准字H10960014，规格：每片50 mg)，每次100 mg，每日2次口服。观察组给予替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20130020，规格：每片90 mg)，第1天，每次180 mg，每日1次口服，之后每次90 mg，每日2次口服。两组均连续治疗1个月。

1.3 观察指标

1.3.1 血小板抑制率 两组均于治疗前和治疗1个月后于肘正中静脉取外周静脉血3 mL，置于含抗凝剂试管中，离心取上清液，待检；仪器采用血小板聚集仪(普利生，型号LBY-NJ4)；以二磷酸腺苷(ADP)为诱导剂，记录血小板抑制率。

1.3.2 血清指标检测 两组均于治疗前和治疗1个月后清晨抽取空腹肘静脉血3 mL，离心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待检；仪器为全自动酶标仪(德国拜发，型号RT2100C)，采用酶联免疫法测定Lp-PLA2、TNF-α水平，采用硝酸还原酶法测定NO水平，试剂盒均购自上海朗顿生物科技有限公司；操作步骤均按照试剂盒配套说明书严格执行。

1.3.3 心血管不良事件 详细记录两组用药期间心功能恶化、支架内血栓、复发性心绞痛等心血管不良事件发生情况。

1.3.4 不良反应 详细记录两组用药期间因药物而引起的牙龈出血、皮下黏膜出血、鼻出血等不良反应。

2 结 果

2.1 两组血小板抑制率比较 两组治疗1个月后血小板抑制率均较治疗前显著升高(P<0.01)，且观察组血小板抑制率升高较对照组更为显著(P<0.01)。详见表1。

表1 两组治疗前后血小板抑制率比较(±s) %

2.2 两组血清学指标比较 与治疗前比较，两组治疗1个月后血清Lp-PLA2、TNF-α水平均显著降低(P<0.01)，血清NO水平显著升高(P<0.01)；治疗1个月后，观察组血清Lp-PLA2、TNF-α水平低于对照组(P<0.01)，血清NO水平高于对照组(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后血清学指标比较(±s)

2.3 两组心血管不良事件比较 治疗期间，观察组心血管不良事件发生率为8.8%(5/57)，明显低于对照组的24.6%(14/57)，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心血管不良事件比较 例(%)

2.4 不良反应 治疗期间两组均无脱落病例。观察组出现3例牙龈出血，2例皮下黏膜出血，2例轻微呼吸困难；对照组出现3例鼻出血，3例皮下黏膜出血，2例轻微呼吸困难。两组以上症状均较轻微，停药后可自行缓解，未见严重不良反应/事件。观察组不良反应发生率为12.3%(7/57)，对照组不良反应发生率为14.0%(8/57)，两组比较差异无统计学意义(P=0.782)。

3 讨 论

CHD为临床高发心血管疾病，在其发病过程中，血管内皮细胞受损而暴露于血液中，促使血小板激活并释放多种活性物质，血小板发生聚集和活化，最终导致血栓形成，造成血管狭窄或闭塞。因而在CHD进程中防治血栓的关键在于抗血小板治疗[9]。目前PCI以其安全性高、创伤小、恢复快等优点而被临床广泛应用于CHD治疗。在PCI术中导管嵌入、支架释放、球囊扩张等均会对血管内皮细胞的连续性和完整性造成一定破坏，暴露内膜下基质，释放大量炎性介质，促使血小板聚集和活化，形成血栓。血小板的过度聚集和激活已成为PCI术后支架再狭窄和血栓形成的重要原因。DM作为老年CHD常见合并症，其对CHD发生和发展具有促进作用，并影响其治疗效果。研究发现，老年CHD合并2型糖尿病病人发生脑卒中的概率明显升高。而抗血小板治疗是临床CHD合并DM病人PCI术后减少心血管缺血事件发生的关键[10]。

西洛他唑为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，其运用于CHD合并DM病人PCI术后的具体作用机制[11]：①通过下调胞质内钙离子水平，从而抑制血小板释放5-羟色胺和二磷酸腺苷(ADP)，发挥抑制平滑肌增殖和抗血小板作用；②通过调节多种炎性因子，以起到对抗粥样动脉硬化的作用；③通过提高NO释放水平，抑制P-选择素表达，发挥诱导舒张血管，抗血小板聚集作用。一项动物实验研究显示，西洛他唑能对家兔血管成形术后内膜增殖产生显著抑制作用，促进血管重构[12]。大量临床研究也已表明，西洛他唑能通过选择性抑制磷酸二酯酶活性，从而发挥抗血小板活性作用，其对于PCI术后支架内再狭窄及血栓均具有显著预防作用，且安全性较高[13-14]。替格瑞洛属新型环戊三唑嘧啶类药物，其作为非前体药物，可不经过肝生物转化而直接作用相应受体，有效抑制由ADP介导的血小板聚集，发挥抗血小板作用。滕树恩等[15]研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛应用于不稳定型心绞痛PCI术后抗血小板疗效更为显著，且具有较高安全性，不增加出血风险。有研究发现替格瑞洛与氯吡格雷应用于急性心肌梗死病人PCI术后，替格瑞洛对血小板的抑制作用更强[16]。一项Meta分析显示替格瑞洛能够显著降低急性冠脉综合征病人再发心肌梗死、心血管死亡、卒中事件发生率，且不增加出血风险[17]。

本研究结果显示，经1个月治疗后，观察组血小板抑制率明显高于对照组，这与郭震等[18]报道相似。说明老年CHD合并DM病人PCI术后采用替格瑞洛治疗更有利于抑制血小板聚集，预防血栓形成。究其原因可能与替格瑞洛作用机制有关[19]：①通过抑制P2Y12受体，对血小板聚集产生干扰作用，从而提高血小板抑制率；②通过抑制红细胞对腺苷的摄取作用，提高血液中腺苷含量，以起到保护心肌作用。研究发现炎性介质在CHD病理过程中起重要作用[20]。Lp-PLA2属磷脂酶A2家族，其合成与分泌由炎性介质调节，具有促进动脉粥样硬化作用，是CHD的独立危险因素。NO为血管活性物质，具有抑制内皮细胞和平滑肌细胞增殖的作用。NO作为机体内部重要的化学信使，在机体炎症反应及免疫应答中发挥重要作用。TNF-α属致炎因子，对内皮细胞可产生直接破坏作用，引发血管狭窄，内皮增殖，同时其还能促进中性粒细胞聚集，加重血管内皮细胞损伤，继而形成血栓，其常作为评估PCI术后预后的重要指标。本研究结果显示，与对照组治疗后比较，观察组血清NO水平显著升高，Lp-PLA2、TNF-α水平显著降低。表明替格瑞洛更能有效减轻老年CHD合并DM病人PCI术后炎症反应及改善机体微循环状态。观察组心血管不良事件发生率为8.8%，明显低于对照组的24.6%，提示替格瑞洛更能有效减少CHD合并DM病人PCI术后心血管不良事件。这可能与替格瑞洛具有可逆性，能降低出血风险，发挥良好保护血管和修复心肌作用有关。本研究显示，观察组不良反应率为12.3%，与对照组(14.0%)比较差异无统计学意义，且两组不良反应症状均较轻微，未见严重不良反应。

综上所述，与西洛他唑相比，替格瑞洛更能有效提高老年CHD合并DM病人PCI术后血小板抑制率，显著改善病人血清Lp-PLA2、NO、TNF-α水平，疗效更佳且安全可靠，是临床较为理想的用药方案。但对于替格瑞洛的具体作用机制和有效性、安全性，仍有待更多临床研究进一步分析和论证。

参考文献：

[1] Ming G,Zi MJ,Xi RX,et al.Effect of Xinyue capsules on patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention: study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2016,17(1):412.

[2] Weintraub WS,Boden WE.Reexamining the efficacy and value of percutaneous coronary intervention for patients with stable ischemic heart disease[J].JAMA Intern Med,2016,176(8):1190.

[3] 王四坤,蒋毅,王春明,等.西洛他唑联合氯吡格雷血小板治疗对PCI术后老年患者的疗效及安全性[J].心血管康复医学杂志,2016,10(1):75-78.

[4] 杨昭毅,向倩,周颖,等.新型抗血小板药物替格瑞洛临床应用分析[J].中国新药杂志,2015,15(2):235-240.

[5] Mac Kness B,Mackness MI,Durrington PN,et al.Paraoxonase activity in two healthy populations with differing rates of coronary heart disease[J].Eur J Clin Invest,2015,30(1):4-10.

[6] 李静,王建榜,王西辉,等.冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗后血清NO、vWF、VEGF水平变化及意义[J].山东医药,2015,22(28):40-41.

[7] 中华医学会心血管病学分会.慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(3):195-206.

[8] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):26-89.

[9] Liu J,Xu A,Niu L,et al.Effect of percutaneous coronary intervention on heart rate recovery in patients with coronary artery disease[J].Coron Artery Dis,2015,26(5):15-17.

[10] Gada H,Kirtane AJ,Kereiakes DJ,et al.Meta-analysis of trials on mortality after percutaneous coronary intervention compared with medical therapy in patients with stable coronary heart disease and objective evidence of myocardial ischemia[J].Am J Cardiol,2015,115(9):1194-1199.

[11] 陈俊,章萍,王岳松,等.以西洛他唑为基础的三联抗血小板在冠状动脉支架植入术中的研究进展[J].安徽医药,2016,20(6):1034-1039.

[12] 张子新,谭庆,宋丽新,等.西洛他唑对家兔血管成形术后内膜增殖和血管重构的影响[J].中国医科大学学报,2005,34(5):420-421.

[13] 魏春燕,罗敏,徐珽.西洛他唑在经皮冠状动脉介入术抗血小板治疗中的应用[J].中国药业,2014,23(5):1-3.

[14] 马正金,徐梅,张言镇,等.抗血小板治疗预防冠脉支架术后再狭窄的Meta分析[J].心脏杂志,2010,25(4):598-602.

[15] 滕树恩,黄铮,谢晋国,等.不稳定型心绞痛患者择期PCI术后替格瑞洛抗血小板治疗晚期临床疗效及安全性评价[J].中国动脉硬化杂志,2016,24(6):591-594.

[16] 许晶晶,姚懿,唐晓芳,等.急性心肌梗死患者氯吡格雷与替格瑞洛抗血小板作用的比较研究[J].中国分子心脏病学杂志,2016,22(4):1753-1756.

[17] 刘铭,唐海沁,张亚文,等.替格瑞洛治疗急性冠脉综合征患者的Meta分析[J].中国临床保健杂志,2015,30(3):274-278.

[18] 郭震,赵彬,孙玉凤,等.替格瑞洛和西洛他唑治疗冠心病合并糖尿病PCI术后血栓形成的比较研究[J].现代药物与临床,2017,32(5):804-807.

[19] 吴龙梅,李幸洲,田新利,等.替格瑞洛在冠心病治疗中的研究进展[J].中国循证心血管医学杂志,2015,15(1):142-144.

[20] 李明.血清Lp-PLA2、hs-CRP和D-二聚体在冠心病患者冠脉病变程度中的评估价值[J].重庆医学,2015,16(9):1215-1217.