微波消融术联合索拉非尼治疗原发性肝癌的效果观察

孙 晓 徐恩松 邱春玉 董 阳

原发性肝癌(primary liver cancer，PHC)是常见的消化道恶性肿瘤，在我国的发病率和死亡率不断上升[1]。肝癌的主要治疗手段是手术切除，但由于其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高，大部分患者在确诊时已经无法进行手术治疗[2]。局部消融也是治疗PHC的重要手段。经皮微波消融治疗具有操作简单、创伤小、疗效确切等优点，已经成为治疗PHC的常用方法[3]。为了探讨微波消融术联合索拉非尼治疗原发性肝癌的治疗效果，选取90例原发性肝癌患者的临床资料进行回顾性研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2015年5月我院门诊收治的90例原发性肝癌患者进行回顾性研究。纳入标准：所有患者均经彩超、增强CT或MRI、病理学检查确诊；卡氏评分(KPS)超过60分；预计生存期超过3个月；无肝外转移；所有患者签署知情同意书；本研究经过本院伦理委员会批准。排除标准：非原发性肝癌；严重心肝肾等脏器疾病；凝血液系统疾病；严重肝硬化；对研究药物不过敏。根据不同治疗方法将所有患者分为观察组和对照组，每组45例。2组患者在病症、年龄、性别等基线资料上比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基本资料的比较/例

1.2 治疗方法

对照组采用经皮微波消融术治疗。检测设备：南京亿高公司生产的ECO-100型多功能微波治疗仪，输出频率：2 450 MHz，输出功率：20～50 W，消融针规格：2.0 mm，冷循环液：冷冻生理盐水，消融时间：5～10 min。飞利浦ClearVue350彩色超声诊断仪，凸阵变频探头，频率为2～6 MHz。具体方法：在治疗前行血常规、肝功能和凝血功能检测。术前常规禁食禁水。在彩超下扫查全肝进行肿瘤定位，确定肿瘤在肝内的位置、形状、大小、数量及与周围组织的关系，以及是否存在压迫、是否转移等。在消毒、局麻后，选取合适的体位，在超声引导下根据预设的穿刺路径进行穿刺进入瘤体，确保微波针发热点在病灶中央。对≤3 cm的瘤体在原位治疗，对>3 cm的瘤体可由深至浅，由内至外多点多针治疗，应确保热凝范围超出瘤体边缘至少5 mm以上，以瘤体周围温度达60 ℃立刻停止或54 ℃持续3 min停止消融治疗。治疗中，在超声监测下确保微波针发热点位于病灶中央且距邻近脏器至少1 cm，作用时间5～10 min。消融结束，对局部穿刺点按压10 min，再次检查有无出血、胆瘘等。整个手术过程进行心电图检测、吸氧。

观察组采用微波消融术联合索拉非尼治疗，微波消融术方法同对照组。甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美，北京拜耳医药保健公司，国药准字：H20060296)饭后2 h口服，0.4 g/次，2次/天。以1个月为1个疗程。

1.3 观察指标

进行为期2年的随访，随访率100%。在整个治疗过程中，所有患者定期检查血常规、肝肾功能。①根据实体瘤治疗的评价标准(RECTST)[4]评价2组患者的近期疗效。②采用KPS(Karnofsky)评分对生活质量进行评价[5]。③血清血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)水平：在治疗前、治疗后28 d采集清晨空腹静脉血于抗凝管中，经离心获得血清。血清VEGF、bFGF水平采用化学发光免疫法检测，试剂盒来自上海沪震实业有限公司，所有操作严格按照说明书进行。④生存情况：中位无进展生存期、中位生存期、1年生存率、1年复发率。⑤不良反应发生率：包括腹痛、低热、转氨酶上升、胃肠道反应、血小板下降等。

1.4 统计学分析

应用SPSS19.0统计学软件对研究结果进行分析，KPS评分、VEGF水平、bFGF水平、生存期用t检验方法进行χ2检验；临床疗效、生存率、复发率及不良反应发生率用检验进行检验。检验水准α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效的比较

观察组的有效率(73.3%)显著高于对照组(46.7%)，差异有统计学意义(χ2=6.67，P=0.011)；疾病控制率(91.1%)显著高于对照组(62.2%)(χ2=10.497，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者近期疗效的比较/例

2.2 2组患者治疗前后KPS评分的比较

治疗前2组患者KPS评分无统计学差异(P>0.05)；治疗后观察组KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后KPS评分的比较

2.3 2组患者治疗前后血清VEGF、bFGF水平比较

治疗前，2组患者血清VEGF、bFGF水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血清VEGF、bFGF水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清VEGF、bFGF水平的比较

2.4 2组患者远期疗效比较

观察组的中位无进展生存期、中位生存期及1年生存率均显著高于对照组，1年复发率显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者远期疗效比较

2.5 2组患者不良反应发生率比较

观察组各不良反应发生率均显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

3 讨论

目前肝癌治疗的首选治疗方法是根治性切除，但大部分患者确诊时已发展至晚期或发生转移，无法进行根治性切除术[6]。因此介入治疗及微创技术不断成为该病的治疗研究热点。

表6 2组患者不良反应发生率的比较/%

微波消融属于一种热消融技术，其在治疗肝癌上具有多个优点，微创对机体的创伤小，局部热疗产生的热效率高、凝血能力强，且消融时间短，受血流影响小[7]。其主要作用机制是通过局部释放热能使肿瘤细胞发生脱水，进而凝固坏死，还可阻断肿瘤及其周围的微血管和小动脉，停止肿瘤组织的供血，从而达到原位抗肿瘤的目的。有Meta分析研究表明，微波消融热疗可提高化疗药在机体内的浓度高达3倍以上，还可提高肿瘤血管通透性，促进药物向肿瘤细胞的渗透，加强肿瘤细胞对化疗药的敏感，进而提高治疗效果[8]。微波消融对肿瘤细胞的直接杀伤作用机制包括：微波热量可改变肿瘤细胞膜的通透性，还可破坏肿瘤细胞内环境，使细胞结构破坏，对细胞内蛋白质、核酸合成产生影响，进而抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。另外加热可减慢肿瘤组织中心区域的血流，引起血管内瘀滞，从而减少了肿瘤组织的营养和供氧。有研究表示[9]，在热疗中控制肿瘤组织温度低于周围正常组织低10 ℃，在杀灭肿瘤细胞的同时，还不会影响周围正常组织。微波消融的疗效与肿瘤大小、位置、数量等具有关系。

索拉非尼是一种新型抗肿瘤药物，目前在临床上已广泛用于晚期肾癌、肝细胞癌的治疗。索拉非尼属于多靶点的苏氨酸激酶/小分子丝氨酸抑制剂，可经多种途径抑制VEGFR-2、VEFGR-3、PDGFR-β、RAF、FLT-3、c-KIT等酪氨酸激酶活性，其即可通过抑制，Ras/Raf/Mekuerk信号通路，抑制肿瘤细胞的增生，又可通过抑制新生血管生成相关受体VEGFR-2、VEFGR-3等，阻止肿瘤细胞血管的生成，间接达到抑制肿瘤细胞生长，因此具有双重抗肿瘤作用。索拉非尼的主要不良反应有胃肠道反应、皮肤毒性及出血等，但这些不良反应常常并不严重，且容易经过对症治疗缓解，安全性较好。有研究表明[10]，索拉非尼可以明显延缓肝癌患者病情的恶化，延长生存期，是一种值得推广的抗肿瘤药物。

本文研究结果中，观察组的有效率和疾病控制率(73.3%，91.1%)显著高于对照组(46.7%，62.2%)(P<0.05)。观察组的中位无进展生存期、中位生存期及1年生存率均显著高于对照组，1年复发率显著低于对照组(P<0.05)。说明微波消融术与索拉非尼联合治疗原发性肝癌能产生较好的协同作用，推测其原因是通过增加肿瘤细胞的通透性，促进化药更快进入肿瘤内部，还可维持较高的药物浓度，进而增强化药的抗肿瘤作用；还可抑制肿瘤细胞内蛋白质、核酸等合成，以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡；另外，还可通过抑制肿瘤组织血管形成，从而防止其向远处转移。治疗后，观察组KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。观察组各不良反应发生率均显著低于对照组(P<0.05)。说明两者联合并未产生明显的不良反应，安全性较好。

肝癌是一种新生血管依赖性肿瘤，而VEGF是机体内特异性最高的一种血管生长因子，其可作用于血管内皮细胞，促进肿瘤细胞的发展和转移。b-FGF是一种单链多聚体，属于成纤维细胞生长因子。b-FGF具有很强的促血管生成作用，其对于正常组织可产生修复、愈合伤口、促分裂分化等作用，且对于肿瘤发生、发展及转移也有重要作用[11]。本文研究结果表明，经过治疗后，观察组血清VEGF、bFGF水平显著低于对照组(P<0.05)。提示微波消融术联合索拉非尼对原发性肝癌患者血清VEGF、bFGF水平具有抑制作用，在一定程度上可以降低复发和转移的风险，但其作用机制还有待进一步研究。与张惠洁等研究结果一致[12]。

综上，微波消融术联合索拉非尼治疗原发性肝癌近期疗效较好，可改善患者生活质量，延长生存期。

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