索非布韦＋达卡他韦治疗丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效观察

王国见，白洁，高卓，章银娣，段兴钧，杨宏，排云珍

（云南德宏州人民医院感染科，云南 芒市 678400）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是一个全球性的公共健康问题。据最新统计，全世界约有超过1.85亿丙型肝炎患者，其感染率全世界不一，北美、亚太、拉丁美洲等地区HCV感染率不到1.5%，而中亚、东亚、北非、中东地区等HCV感染率超过3.5%[1]。我国以长江为界，南方的感染率（2.9%）低于北方（3.5%）[2]。据此估计，我国约有3 000万以上丙型肝炎患者，且还有逐年增加的趋势。丙肝肝炎的主要危害是感染后极易慢性化，慢性化率约80%～85%。发生肝硬化和肝细胞肝癌是丙型肝炎最主要的死因，其中失代偿性肝硬化最为重要。抗病毒治疗从单用IFNα发展到IFNα联合利巴韦林及PEGIFNα联合利巴韦林，抗病毒疗效得到了较大的提高，PEGIFNα联合利巴韦林治疗丙型肝炎其SVR率根据基因型别可达到42%～95%[3]，但是失代偿期肝硬化是干扰素的禁忌证。故对于丙型肝炎失代偿期肝硬化，延长患者生存时间，提高生活质量，直接抗病毒就成为首选治疗。本文研究了索非布韦+达卡他韦治疗丙型肝炎失代偿期肝硬化抗病毒治疗疗效的观察。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年10月～2016年12月本院收治的86例丙型肝炎肝硬化失代偿期患者，HCVRNA＞1 000 IU/ml，CT提示肝硬化，合并脾亢，血小板减少低于50×109/L，食管胃底静脉曲张，腹水等。其中男41例，女45例，年龄14～73岁，平均（43.40±11.37）岁。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：所有患者均达到2015年丙型肝炎防治指南中的丙型肝炎诊断标准[4]，并达到以下标准：肝硬化成年患者，HCVRNA＞1 000 IU/ml，CT提示肝硬化，合并脾亢，血小板减少低于50 IU/ml，食管胃底静脉曲张，腹水等。排除标准：①儿童；②妊娠及哺乳期；③精神病史、恶性肿瘤；④合并HIV感染；⑤合并乙型、丁型肝炎病毒感染及EBV、HCMV感染及酒精性、药物性、自身免疫性肝病等。

1.3 抗病毒治疗方案 全部患者采用老挝产高仿索非布韦400 mg＋达卡他韦60 mg+利巴韦林（800～1 200 mg）抗病毒治疗，疗程6个月。于治疗0周、4周、12周、24周及抗病毒结束后12周检测各患者HCV-RNA病毒载量、肝功能、血常规、凝血功能的各项指标，进行统计学分析

1.4 检测方法 采用ELASA法检测HCV血清标志物；采用日立全自动生化分析仪检测血清生化学指标；采用PCR-荧光探针法检测HCV RNA定量；采用PCR反向斑点杂交检测HCV基因型。

1.5 疗效判定标准

（1）EVR：①完全早期病毒学应答（cEVR），即治疗12周时血清HCV RNA定量检测小于最低检测限（即＜1 000 IU/ml）；②部分早期病毒学应答（part early virologic response，pEVR），即治疗12周时血清HCVRNA定量检测降低2个对数级（log）以上，但是HCVRNA＞1 000 IU/ml。

（2）治疗结束时病毒学应答（ETVR）：即治疗结束时定量检测小于最低检测限（即HCVRNA＜1 000 IU/ml）。

（3）持续病毒学应答（SVR）：治疗结束至少随访6月时，HCVRNA定量检测小于最低检测限（即＜1 000 IU/ml）。

（4）无应答：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。

（5）复发：治疗结束时定量检测HCVRNA小于最低检测限（即＜1 000 IU/ml），但停药后HCVRNA又转变为阳性（即HCVRNA＞1 000 IU/ml）。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件包对实验数据进行统计分析。计量资料用t检验或秩和检验，相关分析用二分类logistic相关分析，符合正态分布的计量资料结果采用“±s”表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，率的比较采用卡方分析，治疗前后均数比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

86例患者中，81例（94.19%）患者在治疗4周时检测HCVRNA阴转，82例（95.35%）患者治疗24周时HCVRNA阴转。2.1 病毒基因型别对抗病毒疗效影响 86例患者中，以1型、3型为主。1型有32例，2型4例，3型43例，1型+4型混合感染1例，6型5例，1型+6 a型混合感染1例，其中6 n型5例。各型别之间抗病毒的应答率差异无统计学意义，见表1。

表1 基因型对抗病毒治疗疗效的影响Table 1 The effect of genotpyes on the antiviral treatment

2.2 年龄对抗病毒治疗疗效的影响 40岁以上者66例，40岁以下者20例，两组患者治疗4周及治疗终点生化学应答率、病毒学应答率、治疗结束3个月病毒学应答率差异无统计学意义，两组患者都能获得早期病毒学应答，见表2。

2.3 性别对抗病毒治疗疗效的影响 男性41例，女性45例，治疗终点生化学应答率、治疗终点病毒学应答率、治疗结束3个月病毒学应答率差异无统计学意义，见表3。

2.4 不良反应 治疗后1例患者出现头昏，2例患者出现恶心，无其他严重不良反应发生，且经对症处理后症状缓解。

表2 年龄对抗病毒治疗疗效的影响Table 2 The effects of ages on the antiviral treatment

表3 性别对抗病毒治疗疗效的影响Table 3 Effects of the sex on the antiviral treatment

3 讨论

丙型肝炎肝硬化失代偿期目前在肝移植前治疗有段有限，干扰素抗病毒治疗对于失代偿期为禁忌证，所以就迫切需要有新的抗病毒治疗方案。DAA治疗丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗，目前国内国际研究有限。GoelA等[5]对160例基因3型CHC包含失代偿期肝硬化患者进行以索非布韦、达卡他韦为基础的抗病毒治疗研究，发现治疗4周、治疗终点及治疗结束12周分别能获得91.3%、94.4%、91.3%的病毒学应答。龚文兰等[6]在索非布韦治疗老年慢性丙型肝炎的研究中，发现所有患者均能获得快速病毒学应答，治疗后均获得生化学应答，未发现明显毒副作用。汪梦等[7]对65例慢性丙型肝炎进行治疗组（索非布韦）与对照组（干扰素+利巴韦林）比较，发现治疗组HCVRNA阴转率、ALT复常率均高于对照组。华丹丹等[8]对100例慢性丙型肝炎进行SD组（索非布韦联合达卡他韦）与PR组（干扰素联合利巴韦林）抗病毒治疗比较，治疗12周时，SD组非1型HCVRNA转阴率明显高于PR组，SD组不良反应率明显低于PR组。纳入研究的86例丙型肝炎肝硬化患者，索非布韦+达卡他韦抗病毒治疗，治疗4周均达到病毒学转阴，获得快速病毒学应答，治疗结束时及治疗结束后观察3个月生化学应答及病毒学应答率高，未见明显不良反应。该研究结果与上述研究一致。故该方案对于丙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒治疗安全有效，值得推广。不过该研究因为停药后观察时间短，故远期复发及不良反应有待于进一步研究。

[1] Mohd Hanafian K,Groeger J,Flaxman AD,et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection:New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence[J].Hepatology,2013,57(4):1333-1342.

[2] 中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志,2004,22(2):131-136.

[3] Chun-Hao Chen,Ming-Lung Yu.Evolution of interferon-based Therapy for Chronic Hepatitis C[J].Hepatitis Research and Treatment,2010,2010:140953.

[4] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染学分会.丙型肝炎防治指南[J].传染病信息,2016,29(1):1-19.

[5] Goel,Bhargava R,Rai P,et al.Treatment of chronic genotype-3 hepatitis C virus infection using directacting antiviral agents:An Indian experience[J].Indian J Gastroenterol,2017,36(3):227-234.

[6] 龚文兰,孙水林,孙珂,等.索非布韦治疗老年慢性丙型肝炎17例临床特征分析[J].江西医药,2017,29(1):719-721.

[7] 汪梦,刘李斌.慢性丙型病毒性肝炎患者应用索非布韦治疗的疗效及预后分析[J].当代医学,2018,24(6):94-95.

[8] 华丹丹,高文军,高齐明,等.索非布韦联合达卡他韦治疗慢性丙型肝炎的临床观察[J].广东医科大学学报,2017,35(5):542-544.