老年原发免疫性血小板减少症患者临床特征及预后分析

陈 玙 王梅芳 程芳芳 申 星 赵丽东 杨林花

(山西医科大学第二医院血液科，太原 030001)

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, PIT)，旧称特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，该病是一种以血小板破坏过多和/或血小板生成减少为主要特征的获得性自身免疫性出血性疾病，发病率占出血性疾病的1/3[1-3]。其中老年ITP即为起病年龄≥60岁的ITP患者。一项大规模调查[4]显示，ITP发病率呈现出随年龄升高而升高的趋势，且该报道显示>60岁患者的发病率为每年4.62/10万，明显高于<60岁患者的每年1.95/10万。ITP患者以皮肤黏膜出血为起病时的主要临床表现，严重者甚至可发生内脏出血、颅内出血，且患者出血风险随年龄增长而增加[5]。随着人口老龄化和预期寿命的延长，老年ITP的治疗将更加棘手，目前我国ITP治疗指南以参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[1]为主，而尚无关于老年ITP的参考指南与专家共识。因此探讨老年ITP相较于成人ITP的异同以及影响其预后的相关临床因素，对于指导临床工作至关重要。本课题拟通过回顾性分析2013年6月至2017年6月山西医科大学第二医院收治入院的原发ITP患者，其中发病年龄≥60岁定义为老年ITP，详细记录患者临床及实验室检查等指标，总结其临床特点，对于影响治疗效果及预后的危险因素进行统计学分析，探讨老年ITP患者临床特征及影响预后的相关因素，为临床工作提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2013年6月至2017年6月山西医科大学第二医院收治的177例成人原发ITP患者的临床资料，其中发病年龄≥60岁定义为老年ITP。所有病例均完善血常规、骨髓象、淋巴细胞亚群、血小板相关抗体(platelet assoiciated Ig G，PAIG)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori，Hp)检测、类风湿筛查、出血评分等检查，按照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016 年版)》[1]诊断明确。排除标准：①需要联合其他升血小板药物治疗的危重出血患者；②有血栓性疾病病史；③有先天性易栓症家族史。

起病时伴有出血表现者44例(92%)，其中常见的出血部位有皮肤17例(18/48)，齿龈15例(15/48)，鼻5例(5/48)，口腔5例(5/48)，阴道出血1例(1/48)，消化道出血1例(1/48),另有4例(8%)患者为常规体检发现，无明显出血倾向。

1.2 治疗方法

全部患者中，1例接受重组人促血小板生成素注射液治疗(recombinant human thrombopoietin, rhTPO) 300 U·kg-1·d-1×14 d，9例给予重组rhTPO 3 00U·kg-1·d-1×14 d联合地塞米松(dexamethasone, DEX,10～20 mg/d×4 d)治疗， 9例给予静注丙种球蛋白(intravenous gamma globulin，IVIg),400 mg·kg-1·d-1×5 d治疗，8例接受静注IVIg,400 mg·kg-1·d-1×5 d联合DEX,10～20 mg/d×4 d治疗，21例接受大剂量地塞米松(high-dose dexamethasone， HD-DEX)40 mg/d×4 d治疗。治疗期间应避免应用其他升血小板药物，需要紧急治疗的可给予预防性输注单采血小板治疗。

1.3 治疗效果判定

依据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016 年版)》[1]进行疗效判定：(1)完全反应(complete reaction，CR)：治疗后血小板(platlet, PLT)≥100×109/L 且没有出血；(2)有效(reaction，R)：治疗后PLT≥30×109/L 并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血；(3)无效(no reaction，NR)：治疗后PLT<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血；(4)复发：治疗有效后，血小板计数降至30×109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。有效率=完全反应率(CR)+有效率(R)。在定义CR 或R时，应至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7 d。定义复发时至少检测2次，其间至少间隔1 d。

1.4 随访

随访截止日期为2017年7月31日，采用门诊、住院病例检索及电话联系方式进行随访。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般特征

177例ITP患者中，48例为老年ITP患者，发病率占27.11%。老年ITP患者抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)阳性率(54.2%)明显高于非老年组患者(23.3%)(P<0.05)；老年ITP患者中出血评分≥2分者比例占77.1%明显高于非老年组(出血评分≥2分者占49.6%)(P<0.05)；此外，老年ITP患者更易合并高血压(68.2%)、糖尿病(54.5%)等基础疾病，与非老年组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。而在性别比例、疾病分期、PAIG阳性率、Hp感染率方面，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 非老年ITP与老年ITP患者临床特征比较Tab.1 Clinical characteristics compared between elderly and non-elderly ITP patients

2.2 治疗疗效评估

全部48例老年ITP患者中，治疗有效患者40例，有效率为83%，治疗过程合并肺部感染及上呼吸道感染13例(27.1%)，经积极抗感染治疗后均好转。在治疗有效的40例患者，中位随访时间9.5个月(0.5～40.0个月)，其中复发患者12例，复发率为30%，中位复发时间1个月(0.5～14.0个月)。 不同分期的老年ITP患者治疗有效率、感染发生率及复发率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 影响预后因素分析

对于影响预后的临床因素进行单因素分析，自然杀伤(natural killer,NK)细胞比例减低的老年ITP患者复发率更高，差异有统计学意义(P<0.05)(图1)；而疾病分期、性别、血小板相关抗体阳性率、ANA阳性率、Hp感染率、CD19+细胞比例升高、细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL)细胞比例升高、淋巴细胞计数、出血评分对于复发率影响比较，差异无统计学意义(P均>0.05)

图1 NK细胞比例对于老年ITP患者复发率的影响Fig.1 Proportion of NK cells on the recurrence of elderly ITP patients

3 讨论

原发免疫性血小板减少症，是一种以血小板破坏过多和/或血小板生成减少为主要特征的获得性自身免疫性出血性疾病，发病率占出血性疾病1/3[2]，其中老年ITP即为起病年龄≥60岁的ITP患者[3]。一项大规模调查[4]显示，ITP发病率呈现出随年龄升高而升高的趋势，>60岁患者的发病率为每年4.62/10万明显高于<60岁患者的每年1.95/10万。ITP患者以皮肤黏膜出血为主要临床表现，严重者甚至可发生内脏出血、颅内出血，且患者出血风险随年龄增长而增加[5]。随着人口老龄化和预期寿命的延长，老年ITP的治疗将更加棘手，目前我国ITP治疗指南以参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[1]为主，而尚无关于老年ITP的参考指南与专家共识。因此探讨老年ITP相较于成人ITP的异同以及影响其预后的相关临床因素，对于指导临床工作至关重要。

本组资料显示，177例ITP患者中，48例为老年ITP患者，平均发病年龄为(68.17±6.47)岁，男∶女性别比为1∶1，与文献[6]报道相似。流行病学调查[7]显示，老年ITP在75岁达到9/10万的高峰期。与非老年ITP患者相比，老年ITP患者更易合并高血压(68.2%)、糖尿病(54.5%)等基础疾病，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示老年患者基础疾病较多、体能状态较差，在治疗上应注意选择不良反应较轻的治疗方案以减少治疗相关不良反应的发生。再者，老年ITP患者ANA阳性率(54.2%)明显高于非老年患者(23.3%)(P<0.05)。ANA是指以细胞核内各种蛋白质分子及其复合物如DNA、RNA、碱性组蛋白、磷脂等靶抗原的一组自身抗体的总称[8]，在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等一类自身免疫性疾病中均可检出。此外，有报道，在恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等患者血清中ANA抗体明显高于健康人群[9]，除恶性肿瘤常伴随自身免疫现象外，也有可能ANA是肿瘤发生、发展过程的早期事件。研究[10]显示，如血小板与人体内其他细胞的细胞核存在共同抗原，则可通过交叉反应等造成血小板减少。进一步将老年ITP患者依据ANA是否阳性进行分组，比较显示两组治疗有效率与复发率均差异无统计学意义(P>0.05)，提示ANA阳性对于治疗疗效并无明显影响。一项对169例ITP患者长达6年的随访结果显示，ANA阳性与更高的血栓风险相关(17%)[11],因此临床工作中对于ANA阳性的患者在排除结缔组织疾病、恶性肿瘤外，还应加强对于动静脉血栓等合并症的监测。

此外，本组资料显示老年ITP患者中出血评分≥2分者比例占77.1%明显高于非老年组(出血评分≥2分者占49.6%)(P<0.05)。有报道[12]ITP患者出血风险随年龄增长而升高,另有研究[13-15]显示，在一项关于117例ITP的非随机对照研究，血小板计数相等情况下，年龄>60岁的ITP患者出血风险是年龄≤60岁患者的2.8倍。推测可能与老年患者血管内皮完整性及功能减低有关，而血小板功能并无明显影响[16]。临床工作中建议可根据出血评分划分危险度，给出血评分较高的患者更积极的治疗方案，甚至联合用药等，以减少出血风险和提高治疗疗效。

对于治疗有效的40例患者，中位随访时间9.5个月(0.5～40.0个月)，复发患者12例，复发率为30%，中位复发时间1.0个月(0.5～14.0个月)。影响复发的因素方面，单因素分析显示NK细胞比例减低患者复发率更高，差异具有统计学意义(P<0.05)。随着对ITP发病机制的不断深入，目前认为除主要由体液免疫介导外，细胞免疫在ITP发病机制中起到的作用也日益受到重视，如CD8+CTL介导的血小板破坏[17]，T细胞亚群比例失衡等[18]，而最近NK细胞作为免疫调节细胞的功能也在不断被了解。NK细胞不仅对B细胞分化成熟具有抑制作用，且激活的NK细胞可抑制体内B细胞产生自身抗体[19]，因此NK细胞的减少可能是疾病活动或反复的原因之一。另有研究[20-24]表明，ITP患者存在NK细胞数量下降，且下降程度与疾病严重程度呈正相关。除了细胞数量减少对疾病的影响外，Ebbo等[21]研究显示，ITP患者还存在NK细胞杀伤功能的减低。本组资料的局限在于仅观察到NK细胞比例下降是影响老年ITP患者疾病复发的危险因素，而未对患者的NK细胞功能进行进一步检测，因此对于其机制的研究有待于进一步实验的证实。此外，对于ITP的治疗除抑制B细胞功能外，提高NK细胞数量及功能的治疗也应作为以后研究的重点。

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