术中利多卡因持续静脉泵入对胸腔镜肺叶切除术患者阿片类用量及术后恢复的影响

刘子嘉，张良燕，郑旭光，申 乐，宋锴澄，易 杰，黄宇光

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京 100730 2河北省沧州中西医结合医院麻醉科，河北沧州 061001

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：163-169

加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)旨在通过一系列有循证医学证据的围手术期多学科管理路径，改善并加速患者的康复[1]。随着ERAS围手术期管理理念在我国迅速发展，围手术期多模式镇痛、减少全身阿片类药物用量已成为各学科ERAS管理的广泛共识[2- 6]。临床研究和荟萃分析指出，在全身麻醉中利多卡因可能是一种有用的辅助剂。术中持续静脉泵注利多卡因可减轻接受腹腔镜腹部手术或开腹手术患者的疼痛，改善患者的预后[7- 8]。但由于手术类型和方式的不同使利多卡因的效果不尽相同[9]。目前在胸科手术术中持续静脉泵入利多卡因的研究较少。本研究以行胸腔镜肺叶切除术的患者为研究对象，在多模式镇痛中，比较术中静脉持续泵入利多卡因对患者阿片类用量及术后恢复的影响。

对象和方法

对象本研究为单中心随机对照研究，经北京协和医院医学伦理委员会同意，所有患者签署知情同意书。入选北京协和医院择期行胸腔镜肺癌切除术的患者60例。入选标准：2017年1月1日至7月1日在北京协和医院就诊；18岁≤年龄≤70岁；择期行胸腔镜肺癌切除术；美国麻醉医师学会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级；肝肾功能基本正常。排除标准：患者拒绝；术式改变(包括仅行肺叶楔形切除或术中转为开胸患者)；ASA分级Ⅲ级以上；局部麻醉药过敏史；充血性心力衰竭；心动过缓；预激综合征；肝肾功能障碍患者；患者要求使用术后镇痛泵。采用随机数字法术前将患者随机分为术中持续利多卡因静脉泵入组及对照组，每组各30例患者。

麻醉方法所有患者无麻醉前用药。入室后建立外周静脉，监测血氧饱和度、血压、心率、心电图及呼气末二氧化碳。诱导用药顺序给予地塞米松5 mg、昂丹司琼4 mg、咪唑安定1～2 mg、舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg、异丙酚靶控输入5～6 μg/ml、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg。经口双腔气管插管，吸入氧气+空气行机械通气，纤支镜定位双腔气管插管位置。手术开始前给予40 mg帕瑞昔布超前镇痛。术中全静脉维持：丙泊酚靶控输入 3～4 μg/ml维持脑电双频指数术中40～60；雷米芬太尼0.05～0.1 μg/(kg·min)；顺式阿曲库铵2 μg/(kg·min)持续泵入。按需追加舒芬太尼5～10 μg/次，以维持患者血流动力学平稳(平均动脉压及心率较基础值变化<20%)。如加用足量的阿片类药物后心率或血压下降不明显，可加用亚宁定5～10 mg(平均动脉压较基础值变化>20%时)或艾司洛尔10 mg(心率基础值变化>20%或心率大于120次/min时)等血管活性药物。如患者血压偏低可加用麻黄素或去氧肾上腺素。可根据患者对血管活性药的反映，单次追加或持续泵入血管活性药。利多卡因组诱导给予利多卡因 1 mg/kg，后予利多卡因2 mg/(kg·h)持续泵入，至手术结束拔管前停药。两组患者的术后镇痛方案为术后开始帕瑞昔布40 mg，每12小时1次，持续2 d。所有患者均未使用术后镇痛泵。

观察指标采用统一的病例报告表对术前、术中及术后相关资料逐一进行记录。包括一般情况：年龄、性别、体质量指数、ASA分级、既往史、吸烟饮酒史；术前检查：血常规、肝肾功能、心电图、超声心动图、肺功能检查；术中情况：手术名称及部位、阿片类药物用量、血管活性药用量、出入量、术中不良事件、手术及麻醉时间、单肺通气时间；术后情况：是否返ICU、术后第1天血常规、肝肾功能、术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)、术后引流量、拔胸管时间、有无并发症、术后住院时间及总住院时间等。

统计学处理数据采用双人录入，并进行数据一致性检验。采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以中位数(25百分位数，75百分位数)[M(P25，P75)]形式表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验(秩和检验)。计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况两组患者在年龄(P=0.393)、性别(P=0.302)、体质量指数(P=0.954)、吸烟史(P=0.559)、ASA分级(P=0.432)方面差异均无统计学意义。在既往史方面，两组高血压(P=0.222)、糖尿病(P=0.766)、冠心病(P=0.554)、心律失常(P=0.313)及脑血管病(P=0.313)差异均无统计学意义。利多卡因组患者合并慢性阻塞性肺病、肺大疱、支气管扩张各1例，对照组无患者合并肺部疾病，但两组肺部疾病既往史差异无统计学意义(P=0.301)(表1)。两组患者术前血常规、肝肾功能、心率(P=0.825)、心电图(利多卡因组1例患者偶发室性期间收缩，对照组1例患者完全性右束支传导阻滞)、超声心动图(利多卡因组2例患者左房增大，对照组2例患者左房增大，1例患者二尖瓣脱垂伴中度反流)、肺功能(利多卡因组3例患者阻塞性通气功能障碍，对照组2例患者阻塞性通气功能障碍)检查差异无统计学意义(表2)。

术中情况相比于对照组，利多卡因组患者术中舒芬太尼的用量明显减少(P<0.001)。雷米芬太尼用量两组比较差异无统计学意义(P=0.753)。两组患者使用血管升压药的患者均为19例，多数患者为单次给予1～2次麻黄碱6～12 mg或去氧肾上腺素0.05～0.1 mg，对照组有3例患者术中小剂量泵入去氧肾上腺素(P=0.301)。利多卡因组无患者术中使用艾司洛尔，对照组6例使用(P=0.010)，剂量20～70 mg。两组各有1例新发术中心律失常(利多卡因组1例频发室上性期前收缩，对照组1例室性期前收缩)。两组患者的手术时间(P=0.486)、麻醉时间(P=0.950)、单肺通气时间(P=0.207)、术中出血量(P=0.317)、尿量(P=0.920)、总输液量(P=0.764)和输血率(P=0.301)差异均无统计学意义(表3)。

表 1 患者的一般情况比较Table 1 Comparison of basic characteristics between two groups

表 2 患者术前检查比较Table 2 Comparison of preoperative examination between two groups

表 3 患者术中情况与用药比较Table 3 Comparison of intraoperative characteristics and the use of drugs between two groups

术后恢复相比于对照组，利多卡因组术后24 h内恶心发生率明显降低(P=0.045)，呕吐发生率两组比较差异无统计学意义(P=0.301)。利多卡因组1例患者术后返ICU，对照组2例患者术后返ICU治疗，3例患者均在ICU停留1 d返回普通病房(P=0.554)。所有患者均放置胸腔闭式引流，术后第1天及第2天引流量两组比较差异均无统计学意义(P=0.203，P=0.614)。利多卡因组1例患者术后发生频发室上性期前收缩，对照组2例术后房颤(P=0.554)；其他并发症方面：利多卡因组1例患者术后肺不张，对照组1例患者术后肺栓塞(P=1.000)。两组患者的拔除胸管时间(P=0.079)、总住院时间(P=0.822)、术后住院时间(P=0.764)差异均无统计学意义(表4)。

表 4 患者术后恢复比较Table 4 Comparison of postoperative recovery between two groups

讨 论

利多卡因是一种酰胺类的局麻药，临床广泛应用于神经阻滞及心律失常的治疗。近年来，随着ERAS理念的深入及术中多模式镇痛的开展，术中持续小剂量利多卡因静脉泵注的应用越来越多地引起关注，有研究显示利多卡因可减轻患者术后疼痛和恶心，减少阿片类药物用量，缩短术后肠麻痹时间，缩短住院时间[7]。McKay 等[10]研究中，对于门诊手术的患者，术中持续泵入利多卡因1.5 mg/kg负荷量，2 mg/(kg·h)持续泵入至手术结束，可减少术中30%阿片类药物用量。Lee等[11]的研究指出，体外循环冠脉搭桥术术中持续泵入利多卡因可显著减少术中雷米芬太尼的用量。本研究的结果与之一致，利多卡因组患者术中舒芬太尼的用量明显少于对照组(P<0.001)。静脉注射利多卡因在各种疼痛状态下产生止痛效果的机制尽管仍不清楚，但新近的动物实验表明，静脉注射的利多卡因通过作用于士的宁敏感的甘氨酸受体，从而阻断大鼠脊髓神经细胞的兴奋性反应，脊髓背角神经元的兴奋性降低可能是急性疼痛中静脉利多卡因止痛作用的一种可能机制[12]。

减少炎症反应和机体应激是ERAS的核心机制。基础研究提示，静脉应用利多卡因可通过调节促炎因子和神经细胞兴奋性，与炎症反应系统相互作用。利多卡因作用于蛋白激酶C，通过G蛋白耦联的信号通路，可显著减轻由内毒素引起的白细胞黏附，以及粒细胞的吞噬作用，降低粒细胞表面黏附能力，减少多核粒细胞在炎症部位聚集。多核粒细胞生产的活性氧自由基导致血管和器官损害。此外，利多卡因证实可抑制前列腺素、白三烯、组胺、细胞因子和氧自由基等炎性介质的合成和释放。在某些方面，其抗炎作用优于传统的非甾体抗炎药[13- 14]。

利多卡因为Ib类抗心律失常药，可轻度阻滞心肌细胞钠通道，降低心肌自律性，预防室性心律失常。目前尚无关于术中持续泵入利多卡因对血管活性药使用影响的文献。胸科手术操作毗邻心包，在肿物较大、淋巴结较深时，手术操作可能刺激心脏，引发室性或室上性心律失常。胸科手术后，如患者因疼痛排痰不畅，导致局部肺部感染或肺不张，也可能刺激心包，引发术后心律失常，胸科手术后房颤的发生率高达8%～42%[15]。因此笔者关注对于胸科手术患者，持续泵入利多卡因是否在预防围手术期心律失常方面使患者获益。本研究对照组艾司洛尔的使用显著高于利多卡因组(P=0.010)，考虑与利多卡因可延长有效不应期、预防心动过速相关，术后心律失常的发生两组差异虽无统计学意义，但对照组2例患者发生房颤，利多卡因组无患者发生房颤。

利多卡因能否减少PONV，在不同的手术类型中结果不一。在新近的荟萃分析中，在恢复室利多卡因干预组和对照组发生PONV的比例分别为20.1%、28.4%(RR=0.72)；术后72 h内，利多卡因干预组和对照组发生PONV的比例分别为26.6%、35.6%(RR=0.82)[7]。本研究结果与之类似，利多卡因组术后24 h内恶心发生率明显降低(P=0.045)。其减少术后恶心呕吐主要由于术中和术后阿片类用量的减少。

有研究显示围手术期持续泵入利多卡因可减少患者的住院时间[7- 8]。但本研究两组患者的总住院时间与术后住院时间差异均无统计学意义。首先，本院胸腔镜肺叶切除术患者的术后住院时间普遍较短，一般术后5 d左右，因此以天为计数单位计算住院时间不够精确。其次，术后住院时间往往还受到社会、经济、手术医生习惯等非患者因素的影响，无法完全反映患者术后恢复的情况。但本研究利多卡因组术后拔胸管的时间有短于对照组的趋势(P=0.079)，可能与术中泵入利多卡因减少术后疼痛、恶心发生，更利于患者咳嗽、排痰与肺复张相关。

关于持续静脉注射利多卡因是否会引起蓄积中毒，本研究患者均未导致相关不良反应。实际上，既往研究证实，与本研究相似剂量利多卡因持续泵入，其血药浓度始终远远低于中毒剂量(5 μg/ml)[16]。为保证患者安全，本研究排除充血性心力衰竭、心动过缓、预激综合征及肝肾功能障碍患者，也可考虑对这些高危患者进行血药浓度监测。

本研究存在不足之处。首先，样本量较小，围手术期心律失常发生率较低，小样本研究对其评估不足，还有待更多病例数的随机对照研究术中持续泵入利多卡因能否减少术中和术后心律失常的发生。其次，未对患者炎症指标进行全面评估，仅比较了围手术期患者的血常规，未能直接评价利多卡因的抗炎效果，包括监测围手术期C反应蛋白、白介素及降钙素原水平等。另外，对于术后恢复的评估也比较粗略，今后的研究可进一步评估患者的术后相关症状、疼痛评分和恢复指数评分，更全面地评价患者的预后。

综上，胸腔镜肺叶切除术患者术中静脉持续泵入利多卡因[负荷量1 mg/kg，持续2 mg/(kg·h)]，可减少术中阿片类药物的用量，并减少术后恶心的发生，无不良反应及中毒现象，是良好的术中辅助用药的选择。

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