无创指标对乙型肝炎肝硬化患者食管静脉曲张程度的预测价值

韦 仲，毛 华

南方医科大学珠江医院消化内科，广东 广州 510282

食管胃底静脉曲张是肝硬化常见的并发症，食管胃底静脉曲张破裂出血是严重威胁生命的急症[1]，首次出血死亡率高达50%～70%，反复出血死亡率高达80%[2]。预测静脉曲张程度并进行早期的干预非常重要。胃镜检查明确食管静脉曲张程度是最准确、最直观的方法，指南建议无静脉曲张的代偿期肝硬化患者没隔1年需行胃镜检查评估，有轻度静脉曲张每年至少接受1次胃镜检查，失代偿期0.5～1年内至少1次胃镜检查[3]。但是普通胃镜作为有创检查措施，一般患者有恐惧心理，且存在诱发出血的可能性。瞬时弹性成像技术通过测定超声波在肝脏中的传导速度来计算肝脏的硬度值（LSM），从而来判断肝纤维化程度[4-5]。近年来已经有研究证实，瞬时弹性成像技术检测肝脏硬度值评估肝脏纤维化程度[6]，而肝脏纤维化程度直接影响着门静脉的压力变化，因而可以间接反映食管静脉曲张的情况。既往的研究中，肝硬度值[7-8]、影像学结果[9-11]、血清学指标[12-14]都被单独用来预测食管静脉曲张的发生，但目前联合指标预测的研究并不多，选用的指标也没有统一的标准，缺乏多中心研究。本研究进行回顾性收集我院乙肝肝硬化失代偿期患者，进一步探讨肝脏硬度值与B超结果和血清学指标联合应用在预测食管静脉曲张程度上的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年11月～2017年8月在我院消化内科住院的肝硬化失代偿期患者为研究对象。所有患者均行上腹部CT或肝穿刺活检明确诊断为肝硬化失代偿期。诊断标准符合2015年中华医学会肝病学分会和感染病学分会编写的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2015年版）》[15]中的慢性乙型肝炎诊断标准。排除标准：（1）其他肝炎病毒（甲、丙、戊和庚型病毒）；（2）酒精性、非酒精性、自身免疫性、药物性、遗传代谢性等其他导致肝炎的因素；（3）合并心、脑、肾疾病；（4）原发性肝癌；（5）既往有脾动脉栓塞或脾切除史、Tips治疗史、1月内发生食管静脉曲张破裂出血或既往经过胃镜下治疗的患者；（6）大量腹水、体质量指数＞28及肋间隙过窄等影响肝脏硬度检测的患者；（7）有服用影响凝血机制药物的患者。符合纳入条件的患者共110例，男性患者81例，女性患者29例，年龄56.46±12.22岁。

1.2 方法

患者入院后均抽血查肝肾功能、血常规、凝血功能、乙肝两对半及乙肝病毒DNA定量，完善消化系彩超、胃镜检查及肝脏硬度值测定。

1.2.1 肝脏硬度检测方法 采用在Fibroscan基础上由中国自行设计指导的全球最先进的第三代瞬时弹性成像技术Fibrotouch（FT-B型，无锡海斯凯尔医学技术有限公司）检测肝脏硬度。选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间为检测区域，首先使用二维成像，选择检测位点，避开肝内囊肿、结节、大血管等组织，以Fibrotouch探头在检测位点连续检测肝脏硬度，结果用弹性值（kPa）表示，检测者均为经过专业培训的主治医师以上级别的经验丰富的医师，要求成功检测10次，取中位数为检测结果，并要求四分位差小于中位数的1/3，成功率＞80%，视结果可靠。

1.2.2 胃镜检查 由我院内镜中心经验丰富的主治及以上级别的医生完成，静脉曲张程度根据中华医学会会消化内镜分会2009年《消化道静脉曲张及出血内镜诊疗规范试行方案》[16]，轻度：曲张静脉呈直线型，D0.3，红色征（-）；中度：曲张静脉直径D0.3，红色征（+）或曲张静脉呈蛇形迂曲隆起；D1.0，红色征（-）；重度：曲张静脉D1.0，有曲张静脉呈串珠状、结节状或瘤状，D1.5及以上，红色征（±）。

1.3 统计分析

采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，正态分布资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。将单因素分析后差异有统计学意义的指标再进行非条件logistic回归分析，找出影响静脉曲张程度的独立预测因素。以胃镜发现的静脉曲张程度为金标准绘制受试者工作特征曲线（ROC），计算曲线下的面积（AUC）。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

在110例乙肝肝硬化患者中，以胃镜下食管静脉曲张分级进行分组：无或轻度静脉曲张组患者35例，中-重度静脉曲张组患者75例。两组患者肝脏硬度值、血小板计数、白蛋白、凝血时间、门静脉直径、脾脏直径、脾脏厚度、右肝脏斜径、左肝上下径及前后径的平均值见表1。

表1 两组食管静脉曲张患者指标与单因素分析结果（Mean±SD）

2.2 模型构建

通过单因素分析，白蛋白水平、肝脏的直径差异无统计学意义（P＞0.05。表1）。以静脉曲张程度分组为因变量（Y），以肝脏硬度、血小板计数、凝血时间、门静脉宽度、脾脏直径及厚度为自变量（xn）做logistic回归分析，有统计学意义指标为肝脏硬度、血小板计数、凝血时间、门静脉宽度、脾脏厚度（表2）。根据回归系数建立预测静脉曲张程度的回归方程结果为1.07×肝脏硬度值-0.057×血小板计数+0.783×凝血时间+1.876×门脉直径-0.06×脾脏厚度-40.248。

表2 Logistic多因素分析结果

2.3 模型的灵敏度和特异度

对已建立的模型进行ROC曲线分析，以评价其评估静脉曲张的灵敏度和特异度。ROC曲线下面积为0.979，诊断敏感性为98.7%，特异度为97.1%（图1）。

图1 预测食管静脉曲张程度的受试者工作特征曲线

3 讨论

我国是乙肝病毒感染率较高的地区，门静脉高压是乙肝肝硬化失代偿期的主要症状，持续门静脉高压引起侧支循环开放所导致的食管静脉曲张破裂出血是最常见的并发症，因曲张静脉管壁薄弱，缺乏弹性收缩，难以止血，死亡率高。对门静脉曲张程度的检测的金标准有胃镜检查和门静脉压力测定，但均为侵入性有创操作，安全性较低，患者接受检查时多有不适，降低了患者的依从性。瞬时弹性成像技术、血清学检验、影像学等检查均为无创方法，联合利用这些指标寻找无创评估食管静脉曲张的方法具有重要的临床意义。

瞬时弹性成像技术采用切变弹性探测仪对患者进行肝脏弹性测定提供肝脏硬度的确定数值，在肝纤维化的诊断价值已经得到了充分的肯定。有关学者进一步研究发现，肝硬度值这一指标不仅可以用于评估肝硬化患者肝脏纤维化严重程度，还可以用于门脉高压及食管静脉曲张的预测[17-19]。部分前瞻性研究结果认为，肝脏硬度值是评估肝纤维化和门脉高压的可靠指标[20]，LSM值＞6.8 kPa高度提示肝脏纤维化，而LSM＜8.9 kPa时则可基本排除门脉高压的可能；而有研究提出瞬时弹性成像技术可以预测EV患者的出血风险[8]，当LSM＞19.2 kPa时有较大的出血风险，需要进一步行内镜检查并进行早期干预；有学者研究了106例肝硬化病人的肝脏硬度值、脾脏长度、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、转氨酶、血小板等指标，认为白蛋白水平和脾脏长度能够较好地预测食管静脉曲张（AUC分别为0.789和0.753）[21]；一项510患者参与的多中心研究提出，血清学标志（血小板计数、AST/ALT、AST/血小板、Forns指数、Lok指数、Fib4指数）可以作为有效的指标来预测肝硬化患者出现EV的风险[22]；有研究借助于瞬时弹性成像技术探讨了肝硬化患者肝脏及脾脏硬度与门脉高压的关系：随着肝硬化患者食管静脉曲张程度加重，肝脏及脾脏硬度值进行性增加，肝脏及脾脏FS值预测食管静脉曲张的最佳界值点分别为18.0 kPa、44.5 kPa，并认为脾脏的硬度值对门脉高压的诊断更具有临床意义[23]；徐瀚清[24]等评估了门静脉宽度、脾脏硬度、肝脏硬度对EV的预测价值，认为3项指标均有一定的单独诊断价值，联合诊断则可提高灵敏度的特异度，具有更高的预测价值.

本研究分析发现，不同程度的EV患者的肝脏硬度、血小板计数、凝血时间、门静脉宽度、脾脏直径及厚度的差异是有统计学意义的，再进一步通过logistic回归分析显示，肝脏硬度、血小板计数、凝血时间、门静脉宽度、脾脏厚度与食管静脉曲张程度具有相关性，与已有的文献报道结果相一致。建立预测食管静脉曲张程度的回归方程，ROC曲线下面积为0.979，诊断敏感性为98.7%，特异度为97.1%，肯定了该模型在食管静脉曲张评估中的价值。李勤涛[25]及王晓彤[26]的研究也支持本研究的结果。

目前对无创指标预测食管静脉曲张程度的研究较多，各种无创指标的特异性及敏感性不尽相同[27]。本研究所建立的预测模型在本院乙肝肝硬化患者中敏感性和特异性较高，具有一定的临床应用价值，但尚缺乏多中心大样本量的数据支持，对于其他病因的肝硬化患者是否适用，尚有待于进一步研究。

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