sdLDL水平预测动脉粥样硬化的临床价值

秦明明，朱文娇，吴晓燕，郑婷婷，陶青松，浦 春

(1.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 检验科，安徽 芜湖 241001;2.皖南医学院 检验学院，安徽 芜湖 241002)

心脑血管疾病是当今世界导致中老年死亡的主要原因，在我国，心脑血管疾病患病率呈逐年上升趋势，目前估计有大约3亿心脑血管疾病患者[1]。缺血性心脑血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS),目前炎症和免疫损伤是AS多种学说中最为重要和被广泛认可的发病机制，贯穿整个疾病的进程[2]。脂质代谢的异常，尤其是LDL和总胆固醇(total cholesterol，TC)的异常是AS最重要的危险因素。相关研究表明，LDL的亚型组分小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)与心血管疾病的关系更为密切[3]，比LDL更适合作为诊断冠状动脉性心脏病标志物[4]。本研究主要通过比较sdLDL与其他诊断指标在预测AS方面的价值，及其与AS相关危险因素和血脂指标的相关性，探讨sdLDL作为AS的预测指标在临床的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年9月～2017年9月在皖南医学院弋矶山医院就诊，临床诊断为AS并经血管造影或磁共振显像血管造影证实的患者130例(男性72例，女性58例)，动脉粥样硬化的诊断标准是根据美国心脏学会(AHA)2012年发布的相关指标，AS患者的年龄为37～83岁，平均年龄(61.64±10.79)岁；同期在我院体检中心随机抽取63例(男性40例，女性23例)健康体检者作为对照组，选取的所有健康对照都无AS病史，且体检各项指标都在正常范围之内，无对检测结果存在影响的肝肾功能等疾病。对照组的年龄为38～81岁，平均年龄(61.91±11.92)岁。两组患者的性别、年龄等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 仪器与试剂 小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、TC和超敏C反应蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)的检测使用的是日立7600全自动生化分析仪。LDL-C、TC、TG检测试剂盒均来自北京利德曼生化股份有限公司；hs-CRP检测试剂盒来自德赛诊断系统(上海)有限公司；sdLDL-C检测试剂盒来自北京九强生物技术股份有限公司。hs-CRP的检测原理是颗粒增强免疫透射比浊固定时间2点测定法；TG为GPO-PAP法；TC为CHOD-POD法；LDL-C为直接法-表面活性剂清除法；sdLDL-C为过氧化物酶法。

1.3 方法 所有门诊或住院的AS患者均禁食12 h后于次日晨6～8点，前臂桡静脉抽血2～3 mL置于黄色分离胶真空管，立即送到检验科，在离心机上以4000 r/min的速度离心10 min，分离血清，置-80 ℃冰箱中保存。按照日立7600全自动生化分析仪操作规程及试剂盒操作说明书对血清标本进行检测。检测结果大于对照参考值范围上限即判断为阳性。

2 结果

2.1 AS组与健康对照组检测结果比较 AS组的sdLDL-C、LDL-C、TC、TG及hs-CRP均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.001)，如表1。

项目/分组例数sdLDL-CLDL-CTCTGhs-CRPAS组1301.15±0.423.14±0.665.33±0.971.89±1.059.32±9.27健康对照组630.66±0.242.28±0.704.34±0.711.21±0.455.85±3.02t10.338.308.006.253.87P0.0000.0000.0000.0000.000

注：sdLDL-C、LDL-C、TC、TG的单位为mol/L;hs-CRP的单位为mg/L。

2.2 不同指标对AS的诊断价值比较 sdLDL-C的灵敏度52.31%，特异度95.24%；LDL-C的灵敏度44.62%，特异度84.13%。而TC、TG、hs-CRP的灵敏度更低。通过ROC曲线分析显示，sdLDL-C对AS的诊断效能最高，其次是LDL-C和TC，结果如图1。

2.3 sdLDL-C与AS危险因素的相关性 AS患者血清中sdLDL-C水平在AS危险因素(性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压)之间差异无统计学意义(P>0.05)。如表2。

2.4 sdLDL-C和LDL-C与冠脉病变数量的相关性 通过比较130例AS患者中74例冠状动脉粥样硬化患者的冠脉病变数量与sdLDL-C和LDL-C的相关性，发现sdLDL-C和LDL-C与冠脉病变的程度无显著相关，如表3。

图1 不同指标的ROC曲线

表2 sdLDL-C与AS危险因素的相关性

影响因素nsdLDL-C/(mol/L)tP性别0.3560.723 男721.14±0.42 女581.16±0.43年龄/岁0.9480.345 ≤60631.19±0.46 >60671.12±0.39吸烟0.5980.551 是271.11±0.45 否1021.16±0.42饮酒0.3950.694 是351.13±0.42 否951.16±0.43高血压1.2030.231 是891.18±0.41 否411.08±0.44

2.5 sdLDL-C与相关血脂指标的相关性 sdLDL-C与LDL-C(r=0.603,P<0.05)、TC(r=0.651,P<0.05)之间存在中度正相关关系，而sdLDL-C与TG呈低度正相关(r=0.329,P<0.05)。如图2。

表3 sdLDL-C和LDL-C与冠状动脉病变程度的相关性

病变程度nsdLDL-C/(mol/L)LDL-C/(mol/L)1支病变271.03±0.393.10±0.472支病变211.16±0.533.00±0.853支病变160.93±0.442.80±0.674支病变101.06±0.353.48±1.31F0.5610.837P0.6430.481

3 讨论

目前，在临床上，心脑血管疾病尚缺乏简单、安全、有效的诊断手段，只能通过血管造影、CT或核磁共振成像下造影进行诊断。由于心脑血管疾病的发生隐秘、起病急骤、病情进展快，短时间内就可对患者造成严重的伤害，甚至死亡。AS是导致缺血性心脑血管疾病，如冠心病、脑梗死等最主要的病理基础，慢性炎症[5]和脂质代谢失调[6](尤其是LDL和TC升高，HDL降低)是AS最重要的发病基础。

C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)被普遍认为是一种非特异性的炎症标志物，但是，随着研究的深入，人们发现CRP可以直接参与炎症与AS等心血管疾病，是心血管疾病最有力的预示与危险因子。尤其是hs-CRP作为冠心病的独立危险因素，与冠心病的临床分型和心脑血管的不良事件具有密切联系[7]。血脂中各组分,如LDL、HDL、TC、TG等致AS的作用差别较大，其中以LDL的作用最为重要。根据LDL颗粒的密度和大小不同，Lipoprint脂蛋白分析仪可以将其分为7个亚组分,其中LDL3～LDL7以小而密LDL为主，近年来的研究表明，sdLDL比LDL与动脉粥样硬化的关系更为密切[3,8]。

A:LDL-C；B:TC；C:TG。

图2 sdLDL-C与相关血脂指标的相关性

本研究中，AS组中sdLDL-C、LDL-C、TC、TG及hs-CRP均高于健康对照组，表明上述指标的升高对AS的预测均有重要的价值。而通过进一步对结果的分析发现，TG及hs-CRP的水平在AS组和健康对照组有较多交叉部分，相反sdLDL-C、LDL-C、TC在两组之间的交叉相对较少，表明sdLDL-C、LDL-C、TC对AS的预测价值更好。另外，我们通过对相关指标灵敏度和特异度分析发现，相比于其他指标，sdLDL-C在预测AS方面具有较好的灵敏度(52.31%)和特异度(95.24%)。ROC曲线可以较好地综合评价两种指标的诊断效能，曲线下面积(area under curve,AUC)越大，表明其诊断效能越好。本研究结果中，sdLDL-C的AUC为0.844，高于其他相关指标(LDL-C、TC、TG及hs-CRP)，提示相比于其他血脂指标和hs-CRP，sdLDL-C对AS的预测价值更加准确可靠。此结果与相关研究一致[9]。年龄[10]、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病等普遍被认为是AS发生的高危因素，对于AS的发生、发展具有重要的作用。通过分析sdLDL-C与AS患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压相关性，结果显示，sdLDL-C与AS患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压无显著相关，提示sdLDL-C是预测AS发生的独立危险因素，其水平变化不易受其他因素的影响。

为了比较sdLDL-C和LDL-C对冠心病冠脉病变的数量的评价价值，我们按照冠脉病变的数量将冠心病患者分为4组，结果显示4组冠心病患者的血清sdLDL-C和LDL-C没有显著差异，表明sdLDL-C与冠心病冠脉病变的数量无显著相关。这也提醒我们，sdLDL-C水平升高可以对AS的发生进行预测，而sdLDL-C水平的高低却与AS的严重程度无显著相关。通过对sdLDL-C与相关血脂指标的相关性分析，结果表明，sdLDL-C与LDL-C、TC具有中度的正相关，而sdLDL-C与TG具有低度相关。这提示我们sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C或sdLDL-C/TC比值的同时升高更能准确预测AS的发生；sdLDL-C、LDL-C、TC的联合检测更能明显提高临床对AS的预测。此结果与相关报道相符[11]。随着sdLDL-C检测技术的发展，新型均相酶法检测sdLDL-C试剂盒性能稳定，操作简单快速，重复性好，适用于自动化操作，基本符合临床的要求[12]，为sdLDL-C在心脑血管疾病方面的临床检测提供了可靠的保证。

综上所述，sdLDL不易受其他因素的影响，对于预测AS具有较高的灵敏度和特异度，其与LDL-C、TC联合检测更能准确预测AS的发生。因此，血清中sdLDL的检测对于临床诊断AS具有重要的临床意义，有望作为临床常规筛查AS的血清指标。

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