非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生特征及危险因素的Cox回归分析

王 磊，唐启胜，张 波

(第四军医大学唐都医院泌尿外科，陕西西安 710038)

膀胱癌是临床上最为常见的泌尿系统恶性肿瘤之一[1]，其发病率位于我国男性泌尿系统恶性肿瘤之首[2]。膀胱癌约75%～85%者为非肌层浸润性膀胱癌，根治性膀胱切除术是非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段，是提高患者生存率、降低局部复发及远处转移的有效手段[3]。但非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生率较高，严重降低了患者的生活质量及生存率[4]。因此，总结非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生的临床特点，分析预测其发生的危险因素，对于降低术后尿道癌发生率、提高患者生活质量具有十分重要的临床意义。本研究纳入227例非肌层浸润性膀胱癌患者的临床资料，总结26例根治性膀胱切除术后尿道癌发生的临床特征，分析与术后尿道癌发生相关的危险因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料回顾性分析2006年10月至2013年10月于我院行根治性膀胱切除术的227例非肌层浸润性膀胱癌患者临床资料，其中男性172例，女性55例，年龄24～83岁，平均年龄(57.36±6.67)岁，所有患者均行根治性膀胱切除术治疗，手术范围：膀胱及其周围脂肪组织、前列腺、前列腺部精囊及尿道、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术。术中尿流改道方式：输尿管皮肤造瘘60例，回肠膀胱59例，原位新膀胱108例，其中术前行膀胱灌注化疗者196例，具体方法为30 mg吡柔比星溶于50 mL 5%葡萄糖溶液中，与术前行膀胱灌注化疗。术后继发尿道癌者26例，均为男性，年龄53～81岁，平均年龄(63.41±6.45)岁。

纳入标准：①术后病理检查确诊为非肌层浸润性膀胱癌者；②患者临床资料及随访资料完整者；③年龄≤85岁，性别不限者；④患者及家属了解本研究，并同意签署知情同意书者。排除标准：①排除手术前肿瘤出现远处转移者；②排除合并肝脏、肺脏、肾脏、心脏等严重疾病者；③排除泌尿道感染难以控制者；④排除伴有其他部位肿瘤者。

1.2病理学诊断参照1998年世界卫生组织与国际泌尿病理协会[5]推荐意见进行非肌层浸润性膀胱癌病理分级，根据2002年国际抗癌协会TNM分期法[6]进行肿瘤病理分期。

1.3研究方法采用门诊及电话随访方式，采集所有受试者3年术后随访资料，嘱咐患者术后2年每3个月进行1次复查，第3年每6个月进行1次复查。复查内容：尿道镜检查、尿脱落细胞检查等。以尿道镜检查尿道存在异常肿物，且经病理检查证实为尿路上皮癌者为根治性膀胱切除术后尿道癌发生。

回顾性分析所有受试者临床资料，包括：年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤位置、肿瘤分期、病理分级、既往复发病史、手术方式、尿流改道方式、肿瘤侵及前列腺部尿道、术后持续灌注用药情况、复发情况等。

2 结 果

2.1根治性膀胱切除术后尿道癌的发生特征本组227例非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后继发尿道癌26例，均为男性，发生率为11.45%，主要临床表现为尿道口滴血或者有尿道血性分泌物，发生时间为术后6个月～36个月，病理检查26例均为尿路上皮癌，术前尿道镜检查结果显示，17例位于后尿道残端，9例位于前尿道，其中6例未检查到准确肿瘤组织，后改输尿管检查并经病理活检证实。

26例患者均行尿道全切除术联合化疗进行治疗，术后随访12例患者分别于尿道癌发生9、12、24个月死亡，其余14例无癌存活。

2.2根治性膀胱切除术后尿道癌发生的单因素分析不同年龄、性别、肿瘤数目、临床分期、病理分级、既往复发病史、术前灌注化疗、肿瘤侵及前列腺部尿道、尿流改道方式、是否维持膀胱灌注治疗之间术后尿道癌发生情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)，不同肿瘤大小、位置、灌注药物、既往复发次数之间术后尿道癌发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。具体结果见表1。

2.3根治性膀胱切除术后尿道癌发生的Cox回归分析以非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生为因变量，以患者年龄、性别、肿瘤数目、临床分期、病理分级、既往复发病史、术前灌注化疗、肿瘤侵及前列腺部尿道、尿流改道方式、维持膀胱灌注治疗作为自变量做Cox回归分析，结果显示，肿瘤数目、既往复发病史、肿瘤侵及前列腺部尿道、非原位新膀胱术是非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生的独立危险因素，术前灌注化疗是其发生的保护因素。具体结果见表2。

表1根治性膀胱切除术后尿道癌发生的单因素分析结果

表2影响根治性膀胱切除术后尿道癌发生因素的Cox回归分析结果

因素BS．EWaldOR95%CIP值年龄0．2870．1942．0241．0370．149～2．0310．152性别0．1790．2071．0350．8920．234～2．9820．725肿瘤数目1．5320．2415．7403．7291．237～6．4500．016临床分期0．8380．0962．2641．0240．106～2．1340．328病理分级0．2960．1871．9850．9640．160～2．3460．241既往复发病史2．0260．3211．8694．3591．473～12．5960．000术前灌注化疗-1．3070．4851．8420．9540．156～0．7850．000肿瘤侵及前列腺部尿道2．4230．1625．7344．0981．237～9．4500．013尿流改道方式1．7460．2986．4523．7461．037～14．2580．000维持膀胱灌注0．3080．1871．4521．0490．273～3．0320．259

3 讨 论

流行病学调查显示[7]，近年来我国部分城市膀胱癌发病率呈现出明显升高趋势，严重威胁了我国居民的身体健康及生命安全。膀胱癌在任何年龄均可发病，中年以后发病率较高，且随着年龄增长膀胱癌发病率呈现递增趋势[8-10]。约75%～85%膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌，是局限于膀胱黏膜内的一种肿瘤病变[11]。根治性膀胱切除术是治疗高危性非肌层浸润性膀胱癌及肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段[12-13]，是避免术后局部复发、远处转移、提高患者生存率的有效治疗手段。但近年来研究表明，根治性膀胱切除术切除膀胱后，患者尿道癌发生率为0～18%[14]。尿道癌发生会降低膀胱癌患者生活质量及存活率，因此，充分认识非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌的发生特征，分析影响其发生的危险因素，对于临床预防根治性膀胱切除术后尿道癌发生具有十分重要的临床意义。

本研究回顾性分析2006年10月至2013年10月于我院行根治性膀胱切除术的227例非肌层浸润性膀胱癌患者的临床资料，其中术后继发尿道癌者26例，且均为男性，发生率为11.45%，主要临床表现为尿道口滴血或者有尿道血性分泌物，晚期可能出现腹股沟淋巴结肿大，阴茎或者会阴部疼痛。张东正等[15]纳入350例行根治性膀胱切除术患者，其中非肌层浸润性膀胱癌患者176例，术后尿道癌发生率为8.0%。本研究尿道癌发病率高于其研究结果，推测原因为本研究227例均为非肌层浸润性膀胱癌患者。尿道癌发生时间为术后6～36个月，病理检查26例均为尿路上皮癌，术前尿道镜检查结果显示，17例位于后尿道残端，9例位于前尿道，其中6例未检查到准确肿瘤组织，后改输尿管检查并经病理活检证实。CLARK等[16]研究表明，尿道癌确诊后5年生存率约为35.20%。本研究26例尿道癌患者均行尿道全切除术联合化疗进行治疗，术后随访12例患者分别于尿道癌发生9、12、24个月死亡，其余14例无癌存活，3年存活率为53.85%，可能与本组患者术后全身化疗有关。总之，根治性膀胱切除术后应强调患者定期检查，早期诊断并及时治疗术后尿道癌，有利于提高患者总体生存率。

本研究首先采用单因素分析影响非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌的发生因素，结果显示，不同肿瘤大小、位置、灌注药物、既往复发次数与术后尿道癌发生之间无明显相关性，不同年龄、性别、肿瘤数目、临床分期、病理分级、既往复发病史、术前灌注化疗、肿瘤侵及前列腺部尿道、尿流改道方式、是否维持膀胱灌注治疗之间术后尿道癌发生情况比较存在显著性差异。PERLIS等[17]研究结果显示，前列腺尿道受累是尿道复发的重要危险因素，支持本研究肿瘤侵及前列腺尿道与术后尿道癌发生密切相关的观点。单因素分析所得结果常具有一定片面性，因此本研究对以上单因素分析结果差异有显著者进行多因素回归分析，进一步明确影响根治性膀胱切除术后尿道癌发生的独立危险因素，及各危险因素之间相交互的作用。Cox回归分析结果显示，肿瘤数目、既往复发病史、肿瘤侵及前列腺部尿道、非原位新膀胱术是非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生的独立危险因素，术前灌注化疗是其发生的保护因素。肿瘤数目较多手术清扫难度较大，清扫不彻底则会导致肿瘤细胞转移，继发术后尿道癌；BALCI 等[18]研究结果显示，根治性膀胱切除术后尿道癌发生与肿瘤侵及前列腺部尿道密切相关，支持本研究观点。本研究采用非原位新膀胱术者相对于原位新膀胱术患者术后尿道癌发生率更高，可能是由于非原位新膀胱术使患者尿道失去尿液冲刷的效果，导致肿瘤细胞更易生存及转移，从而侵袭尿道，诱发尿道癌[19]。非肌层浸润性膀胱癌患者在手术治疗期间对于膀胱的牵拉及挤压会使肿瘤细胞发生脱落，这就为肿瘤细胞转移及种植提供了条件，术前灌注化疗可将已经脱落的膀胱癌细胞杀死，从而降低其转移危险性[20]，因此术前灌注化疗是其发生的保护因素，但目前国内外相关研究较少，术前灌注化疗降低根治性膀胱切除术后尿道癌发生的具体机制，有待进一步深入探究。

综上所述，本研究结果表明，肿瘤数目、既往复发病史、肿瘤侵及前列腺部尿道、非原位新膀胱术是非肌层浸润性膀胱癌根治性膀胱切除术后尿道癌发生的独立危险因素，对非肌层浸润性膀胱癌性根治性膀胱切除术时，应重视诱发术后尿道癌发生的高危因素，术前灌注化疗是其发生的保护因素，值得重视。本研究仍存在一些不足之处，如回顾性分析研究势必存在一定选择偏倚，后期将进一步进行前瞻性研究以验证本研究结果。

肺功能减退的患者尤为适用； 该方法在直视下定位准确，安全可靠，阻滞效果确切，且经济简便，易于各级医院推广。

参考文献：

[1] 靳红绪，王忠义，张同军，等.超声引导下腹股沟径路闭孔神经阻滞在经尿道膀胱肿瘤电切术中的应用[J].解放军医学院学报，2013，34(11):1157-1159.

[2] 刘军，冯雅薇，李响，等．预防经尿道膀胱肿瘤电切术中闭孔神经反射的麻醉方法比较[J]．中华腔镜泌尿外科杂志，2015,9(5)：e42-44．

[3] 廖勇，黄建林，安宇，等.不同手术方式联合早期膀胱灌注化疗对浅表性膀胱癌患者生活质量的影响 [J].四川医学，2013，34(6)：763-765．

[4] 陈励碧，金超，黄晓华．经尿道膀胱肿瘤电切术对膀胱癌患者生存情况及不良反应的影响[J].癌症进展,2016,14(12):1261-1263.

[5] 卢悦淳，孙健，高春霖，等.超声联合神经刺激仪引导下闭孔神经阻滞效果的临床研究[J].临床麻醉学杂志,2014,30(7):641-644.

[6] 蒋桂琼，朱珊珊 谭姗姗，等.超声引导下闭孔神经阻滞在经尿道膀胱肿瘤电切[J].齐齐哈尔医学院学报，2016,37(22) ：2760-2762.

[7] 李爱军，张全安.耻骨上经膀胱闭孔神经阻滞法在经尿道膀胱肿瘤电切术中的应用[J].临床泌尿外科杂志,2014,29(11)：974-976.