30例胃肝样腺癌患者临床病理特点及预后分析*

王闫飞 赖玉梅 寇芙蓉 迟雨佳 郑艳群 朱步东 刘巍③

1986年，Ishikura等［1］报道了7例伴有血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）升高的胃癌患者，并首次提出肝样腺癌概念。胃肝样腺癌是一种罕见的起源于胃黏膜的特殊类型腺癌，其组织学表现类似于典型肝癌的组织学特点。胃肝样腺癌临床常伴有血清AFP升高，易发生淋巴结转移及肝转移，脉管癌栓多见［2］。已有研究证实，胃肝样腺癌患者的预后差于普通胃癌［3］。临床医生对胃肝样腺癌认识较为不足，误诊率较高，有时会导致错误的治疗并影响预后。目前，国内外关于胃肝样腺癌的研究多为个案报道或20例以下小样本研究，本研究回顾性分析30例胃肝样腺癌患者的临床病理特点，并对其预后因素进行分析，旨在为该病的诊断及预后判断提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2012年8月至2017年6月北京大学肿瘤医院收治的胃癌患者1 991例，其中30例（1.5%）为胃肝样腺癌。全部患者由本院病理科诊断或会诊，其中29例行组织学及免疫组织化学染色，1例仅行组织学检测。本研究经北京大学肿瘤医院伦理委员会批准，得到全部研究对象或其家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 患者分期及随访信息 回顾性收集该30例患者临床病理信息。由1名病理科医生就该30例患者病理资料进行了重新确认。依据国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）分期标准第 8版TNM分期对患者进行重新分期，其中未经新辅助化疗的手术患者以pTNM分期为准，未行手术的患者和经新辅助化疗的患者以cTNM分期为准。对患者进行诊间及电话随访，随访时间自患者入院起截至2017年12月，无患者失访。

1.2.2 疗效及预后评价标准 依据实体瘤的疗效评价标准RECIST 1.1版进行疗效评价，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。采用总生存时间（overall survival，OS）作为预后评价标准。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。生存率以寿命表法计算。单因素及多因素生存分析采用Cox多因素风险回归模型，以单因素分析P＜0.10且有效样本量＞20例作为多因素分析纳入标准，采用Forward：LR法行多因素生存分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

30例胃肝样腺癌患者确诊时中位年龄为58（27～75）岁，其中男性 22例（73.3%），女性 8例（26.7%），男女比例2.75：1。患者临床表现为上腹痛10例（33.3%）、上腹不适9例（30.0%）、腹胀4例（13.3%）、体质量减轻3例（10%）、食欲减退3例（10%）、反酸3例（10%）、进食哽咽3例（10.0%）、黑便2例（6.7%）、呕血1例（3.3%）等，4例（13.3%）患者无临床症状，因体检发现贫血（1例）、肿瘤标志物升高（1例）或肝脏占位（2例）而就诊。30例患者初诊均出现误诊，29例患者胃镜活检诊断为普通胃腺癌，1例患者误诊为肝癌。6例（20.0%）患者有恶性肿瘤家族史，其中胃癌家族史者5例，食管癌家族史者1例，结肠癌家族史者1例。17例患者在确诊时检测了血清AFP水平，7例（41.2%）正常，10例（58.8%）升高（16.03～116 730 ng/mL）。1例患者通过13C呼气试验或胃镜活检病理染色而行幽门螺杆菌感染相关检查，其中7例证实存在幽门螺杆菌感染。全部患者临床特征见表1。

表1 30例胃肝样腺癌患者的一般资料及实验室检验结果

2.2 内镜表现

30例患者中肿瘤位于胃上1/3者11例（36.7%），位于胃中1/3者7例（23.3%），位于胃下1/3者9例（30.0%），累及胃上中2/3者1例（3.3%），累及胃中下2/3者2例（6.7%）。30例患者中1例为早期胃癌，根据日本内镜协会（Japanese Society for Gastroenterology，JSG）分型为Ⅲ型（溃疡型）；29例为进展期胃癌，其中3例（10.0%）为BorrmannⅡ型（局限溃疡型），25例（83.3%）为BorrmannⅢ型（浸润溃疡型），2例（6.7%）分型不详。

2.3 TNM分期情况

30例患者中6例（20.0%）为Ⅱ期，17例（56.7%）为Ⅲ期，7例（23.3%）为Ⅳ期。具体分期情况见表2。29例患者初诊时伴淋巴结转移，7例伴远处转移，其中肝转移6例，腹膜后淋巴结转移5例，肺转移1例，肾上腺转移1例。

2.4 病理特征

患者组织学特征及免疫组织化学染色情况见表3。

2.5 治疗情况

30例患者中，25例患者行根治性手术，术式为胃癌根治术及D2淋巴结清扫术，其中2例为临床分期Ⅳ期的患者，1例患者肝左叶多发转移，同时行肝左叶切除，1例肝转移患者术前因误诊为肝癌已行射频消融，复查未见肿瘤残余，新辅助化疗4个周期后行根治性手术。4例患者术前行新辅助化疗，1例行奥沙利铂联合替吉奥方案2个周期，术后病理肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）为3级；1例行奥沙利铂联合替吉奥方案化疗2个周期，同时行新辅助放疗，术后病理TRG为2级；2例采用奥沙利铂、卡培他滨联合曲妥珠单抗方案治疗2个周期，术后病理TRG为2级。23例行辅助化疗，其中12例行奥沙利铂联合替吉奥方案化疗，7例行奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗，2例行紫杉醇联合卡培他滨方案化疗，1例行奥沙利铂单药方案化疗，1例行卡培他滨单药方案化疗。5例患者未行手术，行全身化疗±局部治疗。其中4例患者行奥沙利铂联合卡培他滨方案化疗，最佳疗效部分缓解1例，疾病稳定2例，疾病进展1例。1例患者行紫杉醇联合替吉奥化疗，最佳疗效疾病稳定。2例患者联用肝动脉栓塞化疗。

2.6 生存情况

30例患者中位随访时间为13（4～51）个月，随访期间10例患者死亡，中位OS（median OS,mOS）未达到，1年生存率为60%，3年生存率为52%（图1）。25例行根治性手术的患者中，7例出现复发转移，中位无病生存时间未达到。

单因素分析显示肿瘤浸润深度、淋巴结分期、是否行根治性手术及AFP免疫组织化学染色强度与生存相关（P＜0.05）。经多因素分析校正，显示肿瘤标记物CA199升高、淋巴结分期、是否行根治性手术及AFP免疫组织化学染色强度是影响预后的独立危险因素。具体生存分析结果见表4。

表2 30例胃肝样腺癌患者的肿瘤大小及分期

表3 30例胃肝样腺癌患者的组织学特征及免疫组织化学染色情况

表3 30例胃肝样腺癌患者的组织学特征及免疫组织化学染色情况（续表3）

图1 30例胃肝样腺癌患者生存曲线

3 讨论

3.1 胃肝样腺癌的诊断依据及鉴别诊断

病理是诊断胃肝样腺癌的“金标准”，形态学是病理学诊断的主要依据。对于病理形态学出现肝样分化区的胃癌，无论血清AFP是否升高及免疫组织化学染色AFP是否阳性，均可诊断为胃肝样腺癌［4-5］。大部分胃肝样腺癌肿瘤组织同时存在肝样分化区和普通腺癌区，两者之间可见移行，少部分全部为肝样分化区。在在苏木精-伊红（H&E）染色下，肝样分化区类似于典型肝癌的组织学特点，由大、多角形的肿瘤细胞构成，细胞呈实性巢状或小梁状排列，间质血窦丰富；肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸性或透亮，类似肝细胞，部分细胞胞浆内或细胞外可见嗜酸性小体；核仁大，居中，可见核分裂像、巨核或畸形核，部分癌细胞周围可见胆汁样物质。普通腺癌区呈不同分化程度的管状腺癌或乳头状腺癌［4］。

表4 胃肝样腺癌预后单因素及多因素分析结果

表4 胃肝样腺癌预后单因素及多因素分析结果（续表4）

当胃与肝脏同时存在病变时，应注意对胃肝样腺癌肝转移与肝癌胃转移相鉴别。其鉴别要点包括：1）胃肝样腺癌肝转移常为多发结节，患者多无肝炎、肝硬化病史，转移灶周围无肝硬化改变；肝癌多为单发的大结节，大多伴有肝硬化改变；2）大部分胃肝样腺癌肿瘤组织中除肝样分化区外可见普通腺癌区，即含有管状或乳头状癌，而肝癌无管状或乳头状癌成分；3）胃肝样腺癌肝转移常见，而肝癌胃转移较为罕见；4）部分免疫组织化学染色标记物有助于鉴别诊断：如肝样腺癌中CK19及Glypican3阳性率均为100%，而肝癌中分别为8.2%～15.0%和84.0%［2］；SALL4在胃肝样腺癌中呈弥漫性表达，而在肝癌中为阴性［4］。

胃肝样腺癌发病率低，既往研究显示胃肝样腺癌占全部胃癌的0.17%～10.00%［3，6］，其比例间的巨大差异与该病误诊、漏诊率高相关。本研究中胃肝样腺癌占胃癌1.5%，30例患者首诊未行免疫组织化学染色时均未能正确诊断，与既往研究一致［7］，提示完善免疫组织化学染色协助诊断的重要性。血清AFP升高是胃肝样腺癌的重要特点，可向临床医生及病理医生提示胃肝样腺癌的可能性；此外，其水平具有病情监测意义，术后水平下降［8］，并随疾病进展和远处转移而升高［9］，因而应作为胃癌的常规检测项目［7］。然而临床实践中对血清AFP检测重视程度尚缺，Zhang等［7］报道20例胃肝样腺癌患者中仅3例在术前行AFP检测。本研究中25例手术患者中14例在术前行AFP检测，5例姑息化疗患者中4例在确诊时行AFP检测，检测比例（60%）较上述文献高，可能是本中心确诊胃肝样腺癌比例较高的原因之一。

与普通胃腺癌相比，胃肝样腺癌无特异性症状。Qu等［10］总结了180例文献报道的中国肝样腺癌患者，发现以男性多见（男女比例为3.39：1），中位年龄为61.0岁，就诊时主诉为胃痛、黑便及上腹不适，大部分（84.30%）患者合并血清AFP水平升高，肿瘤较多位于胃窦部（54.86%），溃疡型（60.13%）为主，分化程度多为低分化（83.20%）。本研究中58.9%（10/17）患者伴有AFP升高，68.7%（22/32）患者肿瘤分化程度为低分化或中低分化，83.3%（25/30）患者为溃疡型，与上述文献一致，但肿瘤部位分布相对分散。基于上述特点，本研究建议就全部胃癌患者检测血清AFP水平，并对活检病理进行免疫组织化学检查；对于中老年男性胃癌患者，临床发现血清AFP升高或活检病理为低分化，应注意鉴别胃肝样腺癌以减少漏诊。有研究报道，83.9%肝样腺癌原发于胃且肝转移多见，对于以肝脏占位就诊的患者，如AFP升高且影像学不符合肝癌典型表现，应注意鉴别转移性肝样腺癌的可能，排查原发灶时应首先完善胃镜检查［2］。

3.2 胃肝样腺癌的预后及影响因素

与普通胃癌相比，胃肝样腺癌更易发生淋巴结转移及肝转移，脉管癌栓多见，确诊时分期较晚，预后较差［2］。Roberts等［11］总结59例既往文献报道的胃肝样腺癌患者，其中90%具有淋巴结转移。本研究中确诊时86.7%（26/30）患者为进展期胃癌，96.7%（29/30）患者具有周围淋巴结转移，26.7%（8/30）具有远处转移，23.3%（7/30）具有肝转移，病理57.7%（15/26）的患者病理标本可见脉管癌栓，57.9%（11/19）患者可见神经侵犯，与上述文献报道一致。

既往研究显示胃肝样腺癌mOS为6～17个月［6，12-13］，1年生存率为30%～44%［14-15］，3年生存率为13%～23%［7，12，14-15］，5年生存率为9%～20%［14，16］。本研究中位随访时间13个月，mOS尚未达到，1年生存率为60%，3年生存率为52%，较既往研究预后好，可能与本中心术后患者较多、Ⅳ期患者较少，存在一定的选择偏倚有关。此外，肿瘤组织全部由肝样分化区构成者预后较差，本研究中纳入了更多同时存在肝样分化区及普通腺癌区的患者，可能是整体预后较好的原因之一，但肿瘤组织全部由肝样分化区构成对生存的影响在本研究及既往研究中均无统计学意义［7］，尚需进一步大样本研究证实。

肿瘤标记物是判断恶性肿瘤预后的重要工具，但胃肝样腺癌中相关研究较少。既往有研究报道，肿瘤标记物CEA升高与胃肝样腺癌预后较差有关［16］，尚缺乏研究报道其他肿瘤标记物可作为胃肝样腺癌的预后因子。本研究显示，血清AFP及CA125升高患者预后较差，但差异无统计学意义。多因素生存分析显示CA199升高为预后较差的独立危险因素（HR=48.304，95%CI：1.918～1216）。普通胃癌中CA199升高与淋巴结转移相关，可能是影响预后的原因之一。血清肿瘤标记物对判断胃肝样腺癌预后的作用尚需进一步大样本研究证实。

TNM分期对胃肝样腺癌预后的影响较为明确。既往部分研究显示，TNM分期是独立预后因子［7，12］，提示早期诊断、治疗对于改善胃肝样腺癌预后具有重要意义。既往研究多以TNM临床分期整体进行分析，本研究以最新发布的UICC/AJCC第8版胃癌分期为标准，分别统计了肿瘤的浸润深度、淋巴结分期、远处转移情况及整体分期，发现肿瘤浸润深度及淋巴结分期与预后相关（P＜0.005），经多因素生存分析校正后，淋巴结分期高是预后较差的独立预后因子（P=0.009；HR=1.562，95%CI：1.117～2.184）。

既往研究报道行根治性手术［7，10］和辅助化疗［7］可以改善患者预后。本研究多因素生存分析显示行根治性手术可以改善患者预后（P=0.012；HR=0.065，95%CI：0.008～0.543），是否行新辅助化疗及辅助化疗对患者预后影响差异无统计学意义。由于样本量较少，本研究未就患者分期情况及其他复发危险因素进行分层，围手术期化疗的意义有待大样本临床研究或Meta分析研究结果证实。

涉及免疫组织化学染色指标与预后关系的研究较少，Yang等［12］报道AFP、CEA、CK7、CK20染色阳性为预后不佳的影响因素，但经多因素分析校正后差异无统计学意义。本研究结果显示，AFP染色强度是胃肝样腺癌预后的独立危险因素（P=0.042；HR=12.146，95%CI：1.101～134.036），内在机制有待于进一步研究。本研究同时分析了c-met、EGFR、PD-L1染色情况对预后的影响，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。由于c-met、EGFR、HER2及PD-L1是靶向治疗或免疫治疗的靶点，需要临床更多地关注相关指标，探索适宜的治疗方式。

3.3 探索胃肝样腺癌的治疗方案

肝样腺癌具有其独特的生物学行为，预后较差，但目前临床常参照同器官普通腺癌进行治疗，缺乏针对肝样腺癌的治疗方案［2］。本研究中患者均依照普通胃癌治疗，多因素生存分析显示行根治性手术降低93.5%的死亡风险。本研究中2例Ⅳ期伴肝脏多发转移的患者结合局部治疗及全身化疗进行了根治性手术，截至研究终点随访时间分别为19.3个月及24个月，均未见复发转移。提示多学科查房讨论制定综合治理策略，争取根治，对改善晚期患者预后极为重要。

然而，部分肝样腺癌患者术后易复发，联合化疗效果差。本研究中4例行新辅助治疗的患者TRG为2～3级，提示胃肝样腺癌对常规放化疗不够敏感，基于肝样腺癌的特殊生物学行为探索新的治疗方案十分重要。由于肝样腺癌病理类似于肝癌，用于治疗肝癌的药物可能对胃肝样腺癌有效。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，用于治疗无法手术或存在远处转移的肝癌。Petrelli等［17］报道以索拉非尼治疗1例转移性胰腺肝样腺癌，无进展生存时间为7个月。Gavrancic等［18］报道以卡铂、紫杉醇联合索拉非尼治疗1例转移性肺肝样腺癌，最佳疗效为部分缓解，进展后更换化疗方案同时继续口服索拉非尼，OS达11个月。目前，尚缺乏应用索拉非尼治疗胃肝样腺癌的报道。本研究显示，部分患者伴有c-met蛋白、EGFR、PD-L1阳性，c-met抑制剂如克唑替尼、EGFR受体拮抗剂如西妥昔单抗、免疫检查点抑制剂如帕姆单抗、纳武单抗可能成为治疗胃肝样腺癌的有效药物，目前尚缺乏相关文献报道。针对胃肝样腺癌的靶向治疗及免疫治疗尚须进一步的探索。

4 结语

胃肝样腺癌是一类罕见的胃原发恶性肿瘤，易出现淋巴结转移及肝转移，预后较差。胃肝样腺癌误诊率高，常规对胃癌患者检测血清AFP及对不符合肝癌典型特点的肝脏占位患者行胃镜检查可能有助于减少误诊几率。血清CA199升高、淋巴结分期、是否行根治性手术及AFP染色强度是影响胃肝样腺癌患者预后的独立危险因素。对于晚期患者，多学科讨论制定综合治疗策略，争取根治性手术可能为患者带来更多获益。

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