阿立哌唑、奥氮平、利培酮治疗儿童青少年精神分裂症的效果比较

段侠霞 贺瑞峰 张燕 杨金宇 刘丽娜 郭炫

[摘要]目的 比较阿立哌唑、奥氮平、利培酮治疗儿童青少年精神分裂症患者的效果。方法 选取西安市精神卫生中心儿少心理科2015年9月～2017年7月的86例住院患者，随机分为阿立哌唑组（29例）、奥氮平组（29例）和利培酮组（28例），分别给予阿立哌唑、奥氮平和利培酮。于治疗前和治疗6周后采用阳性与阴性症状量表（PANSS）和副反应量表（TESS）评价各药物疗效与安全性，并在治疗前后检测患者血清催乳素（PRL）水平。结果 三组患者药物治疗后的PANSS评分均明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）。阿立哌唑组患者治疗后的PRL水平无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组和利培酮组治疗后PRL水平均明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。三组患者治疗过程中的TESS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 三种药物对儿童青少年精神分裂症患者都有显著疗效，奥氮平和利培酮使患者的PRL水平明显升高。

[关键词]儿童青少年；精神分裂症；抗精神病药；血清催乳素；阿立哌唑；奥氮平；利培酮

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）2（a）-0008-04

[Abstract]Objective To compare the efficacy of Aripiprazole，Olanzapine and Risperidone in the treatment of children and adolescents with schizophrenia.Methods 86 patients with schizophrenia in the Department of Child and Adolescent Psychology in Xi′an Mental Health Center from September 2015 to July 2017 were selected as the research objects，the patients were randomly divided into the Aripiprazole group （29 cases），the Olanzapine group （29 cases） and the Risperidone group （28 cases），Aripiprazole，Olanzapine and Risperidone were given respectively.The efficacy and safety of each drug were evaluated by positive and negative symptoms scale （PANSS） and the test and error support system （TESS） before treatment and after 6 weeks treatment，and serum prolactin （PRL） levels were detected at the same time.Results The PANSS scores of the three groups were significantly lower after the treatment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.There was no significant change in PRL level after treatment in patients in the Aripiprazole group，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.The PRL levels of the Olanzapine group and the Risperidone group were significantly higher after treatment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.There was no statistically significant difference in rhe TESS score between the three groups （P>0.05）.Conclusion Three drugs show similar efficacy in the treatment of schizophrenia in children and adolescents，but Olanzapine and Risperidone treatment can significantly increase serum PRL levels.

[Key words]Children and adolescents；Schizophrenia；Ant-ipsychotic drugs；Serum prolactin；Aripiprazole；Olanzapine；Risperidone

兒童青少年时期是人体生长发育逐渐成熟的时期，也是自身特质、生活状况和生活态度变化最大的一个时期[1]。近年来，儿童青少年精神分裂症患者的数量急剧增长。其发病年龄主要在13～17岁，发病率约为0.5%[2]。目前非典型抗精神病药已逐渐成为精神分裂症治疗的一线用药，而非典型抗精神病药对精神分裂症患者催乳素（PRL）水平的影响，也已经引起广大临床工作者的重视[3-4]。

PRL是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素，主要生理作用是促进乳腺发育生长，刺激和维持泌乳功能，还有刺激卵泡促黄体生成素（LH）受体生成等作用。高PRL血症系指由内外环境因素引起的，以PRL升高（男性>15.98 ng/ml、女性>23.03 ng/ml、绝经后妇女>19.27 ng/ml）、闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征[5]，主要的临床表现为女性会出现月经周期紊乱、溢乳、多毛、骨质疏松、闭经、不孕等；男性则会出现阳萎、乳房发育、精子发育障碍导致不育等[6]。目前有大量文献报道指出，抗精神病药对成年患者的PRL水平有一定影响，且药物不同对PRL的影响也不同[7-8]；而对儿童青少年患者疗效、副作用和PRL的影响却鲜有报道。本文旨在研究临床上常用的三种非典型抗精神病药对儿童青少年精神分裂症患者PRL的影响，以指导临床医生安全用药。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2015年9月～2017年7月来自西安市精神卫生中心儿少心理科的86例住院患者，年龄8～17岁，平均（14.94±1.78）岁；其中男41例，平均年龄（14.78±1.90）岁；女45例，平均年龄（14.26±2.22）岁。采用随机数字表法将入选患者分为阿立哌唑组（29例）、奥氮平组（29例）和利培酮组（28例）。三组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①符合美国精神病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）精神分裂症诊断标准；②年龄<18岁，性别不限，住院患者，住院时间≥6周；③入组前4周未服用抗精神病药物；④阳性与阴性症状量表评分（positive and negative symptoms scale，PANSS）总分≥60分；⑤该研究方案取得医院医学伦理委员会的批准，且取得患者家属的知情并同意。排除标准：①有严重的心、肝、肾等躯体性疾病或影响内分泌功能的疾病；②乙醇及药物依赖；③入组前1个月内使用糖皮质激素、利尿药等有可能影响甲状腺素、血糖、血脂的药物或使用其他抗精神病药物；④有甲状腺功能异常及内分泌疾病伴发的精神障碍；⑤有癫痫病史者；⑥有糖尿病和高脂血症的患者。

1.2治疗方法

各组治疗药都从小剂量开始给药，1周内调整到有效治疗量，并根据病情变化相应地调整药物剂量。三种药物的治疗剂量分别为：阿立哌唑（成都康弘药业，规格：5 mg/片，国药准字 H20060521）10～20 mg/d；奥氮平（江苏豪森药业，规格：10 mg/片，国药准字 H200 10799）10～20 mg/d；利培酮（西安杨森制药，规格：1 mg/片，国药准字 H20010309）2 mg/d。如果患者有睡眠障碍，可以给于短效苯二氮■类药物，但连续用药不能超过7 d。如果患者有锥体外系反应出现，可以使用抗胆碱能药物苯海索治疗。治疗过程中不能合并其他抗精神病药物，每次采血前和评分前4 h内不能服药。疗程为6周。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1 PRL水平 86例患者分别于治疗前和治疗6周末于清晨7时空腹采集静脉血4 ml，3000 r/min离心10 min，分离血清后即刻检测并记录。检测PRL的仪器和试剂：化学发光仪（新产业生物MAGLUMI-2000 Plus）、离心机（北京时代北利离心机有限公司DT5-2）、PRL检测试剂盒（深圳市新产业生物医学工程有限公司）。

1.3.2评价指标 药物的疗效采用阳性和阴性症状量表（PANSS）进行评定，于治疗前和治疗6周后由主管医生对患者进行测评。治疗前后PANSS评分降低越明显，说明药物的疗效越好。采用药物不良反应评定量表（TESS）评定药物的安全性，不良反应发生率越低，药物的安全性越高。两种量表都没有一定的总分，其评定是根据患者的临床表现按照严重程度评分，每项从无到极重分为7级，分值分别从1～7。PANSS评分量表包括阳性分量表（7项）、阴性分量表（7项）和一般精神病理学分量表（16）项。TESS评分量表包括行为毒性（7项）、化验异常（3项）、神经系统（5项）、自主神经系统（8项）、心血管系统（5项）、其他（7项）。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用百分率描述，采用χ2检验，组间比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组治疗前后PANSS评分的比较

经过6周的抗精神病药治疗，三组患者的阳性症状和阴性症状均有所好转，PANSS评分明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）。三组治疗后的PANSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2三组患者不良反应发生率的比较

阿立哌唑组患者发生不良反应9例（31.03%），奥氮平组患者发生不良反应11例（37.93%），利培酮组患者发生不良反应7例（25.00%），三组比较差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。三组患者的不良反应症状均较轻，经处理后症状减轻或消失，患者均可耐受。

2.3三组患者治疗前后血清PRL水平的比较

阿立哌唑组患者治疗前后的PRL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。奥氮平组和利培酮组患者治疗后的PRL水平均明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。三组患者治疗前的PRL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经过6周的治疗后，三组患者的PRL水平明显不同，利培酮组的PRL水平显著高于阿立哌唑组和奥氮平組，差异有统计学意义（P<0.01）（表3）。

3讨论

精神分裂症是由一组症状群所组成的临床综合征，是多因素导致的疾病，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调，病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，严重影响患者本人和家属的生活质量[9-10]。据统计，约1/3的精神分裂症患者首次起病年龄在19岁以前[11]。儿童青少年精神分裂症发病高峰在青春期早期，即12～16岁，诊断标准采用成人精神分裂症诊断标准[12]。

PRL为一种垂体前叶性激素，其释放受下丘脑两种激素即催乳素释放因子（PRF）和催乳素抑制因子（PIF）的双重调节[13]。PRL分泌的抑制因子为多巴胺，血浆中PRL水平升高，刺激多巴胺释放增加，抑制PRL分泌，使PRL水平降到正常水平，即多巴胺功能增强或者受体敏感性增强，使血清PRL分泌下降；反之则血清PRL分泌增加[14]。非典型抗精神病药物通过对结节-漏斗通路上多巴胺D2受体的阻断，使PRL水平升高；同时，由于非典型抗精神病药对多巴胺和5-HT受体的亲和力不同，导致不同抗精神病药对患者血清泌乳素水平的影响也不同[15-16]。有研究显示，服用抗精神病药的成年患者中有60%会出现PRL增高，而且不同种类的抗精神病药所致PRL增高的程度明显不同[17]。

本研究结果显示，经过三组药物治疗后，患者的PANSS评分明显下降，差异有统计学意义。三组患者都有轻度的不良反应发生，对症治疗后症状减轻或消失，且三组间的不良反应发生率无统计学意义。本研究结果显示，治疗后阿立哌唑组患者的PRL无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），而奥氮平和利培酮组患者在治疗后PRL水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.01）。有研究显示，阿立哌唑属喹啉衍生物，为第3代非典型抗精神病药物，属于多巴胺受体部分激动剂，对多巴胺D2受体有部分激动作用，同时对突触后膜D2受体有拮抗作用，是一种多巴胺稳定剂，所以不会引起高PRL血症[18]。奥氮平对PRL细胞D2受体有一定的阻断作用，此外还能阻断垂体前叶PRL细胞D2受体，减弱多巴胺对PRL分泌的抑制作用，导致PRL升高[19]。利培酮与5-HT受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力，在治疗精神分裂症的同时导致患者的血清PRL水平升高，降低多巴胺对PRL释放的抑制作用，从而使患者在治疗的过程中PRL增高[20]。本研究结果提示，利培酮组和奥氮平组患者治疗前后的PRL水平明显增高，且利培酮组显著高于奥氮平组。

综上所述，阿立哌唑、利培酮和奥氮平三种非典型抗精神病药对儿童青少年精神分裂症患者都具有显著疗效，但利培酮和奥氮平使患者PRL水平显著升高，且利培酮组升高更显著，阿立哌唑对患者的PRL水平无显著影响。临床医生应根据患者的具体情况合理用药，减少患者的痛苦，提高患者用药依从性。

[参考文献]

[1]李多聪，陈海峰.帕利哌酮缓释片和奥氮平片治疗儿童青少年精神分裂症的效果和安全性比较[J].中国当代医药，2017，24（24）：75-77.

[2]Masi G，liboni F.Management of schizophrenia in children and adolescents[J].Drugs，2011，71（2）：179-208.

[3]Boyda HN，Ramos-Miguel A，Procyshyn RM，et al.Routine exercise ameliorates the metabolic side-effects of treatment with the atypical antipsychotic drug olanzapine in rats[J].Int J Neuropsychopharmacol，2014，17（1）：77-90.

[4]Hegedüs C，Kovács D，Kiss R，et al.Effect of long-term olanzapine treatment on meal-induced insulin sensitization and on gastrointestinal peptides in female Sprague-Dawley rats[J].J Psychopharmacol，2015，29（12）：1271-1279.

[5]赵志刚，张星龙，张石革，等.当代神经精神科用药选择[M].北京：人民卫生出版社，2003：32.

[6]陈东，马翠卿.阿立哌唑治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展[J].中国健康心理学杂志，2015，23（9）：1422-1425.

[7]王厚亮，赵靖平，韩洪赢，等.五种常用二代抗精神病药物对首发精神分裂症患者泌乳素的近期影响[J].中国神经精神疾病杂志，2015，41（7）：389-394.

[8]汪正华，阚博，周恒.阿立哌唑对抗精神病药物所致高泌乳素血症的影响[J].皖南医学院院报，2017，36（2）：143-145.

[9]李捷，庞润慧，刘晓.精神分裂症患者家属生活质量及影响因素分析[J].中国实用医药，2017，12（1）：189-191.

[10]史高岩，李仁军，刘金同，等.儿童青少年首发精神分裂症患者认知损害特点研究[J].精神医学杂志，2016，29（6）：429-433.

[11]Aimenteros JL，Davies M.Antipsychotics in early onset schi-zophrenia systematic review and meta analysis[J].Eur Child Adolesc Psychiatry，2006，15（3）：141-148.

[12]李雪榮.现代儿童精神医学[M].长沙：湖南科学技术出版社，1994：274.

[13]陆再英，钟南山.内科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2010：692.

[14]Seeman MV.Psychopathyology in women and men focus on female hormones[J].Am J Psychiatry，1997，154（12）：1641-1647.

[15]Hwang TJ，Lo WM，Chan HY，et al.Fast versus slow strategy of switching patients with schizophrenia to aripiprazole from other antipsychotics[J].J Clin Psychopharmacol，2015，35（6）：635-644.

[16]De Hert M，Peuskens J，Sabbe T，et al.Relationship between prolactin，breast cancer risk，and antipsychotics in patients with schizophrenia：a critical review[J].Acta Psychiatr Scand，2016，133（1）：5-22.

[17]Huber T，Tettenbom C，Leifke E，et al.Sex hormones in psychotic men[J].Psychoneuroendocrinology，2005，30（1）：111-114.

[18]Newman-Tancredi A，Kleven MS.Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1 areceptor properties[J].Psychopharmacology （Berl），2011，216（4）：451-473.

[19]刘克锋，田鑫，薛文华，等.奥氮平对儿童精神分裂症患者糖脂代谢、肝功能及泌乳素的影响[J].重庆医学，2017， 46（9）：1193-1195.

[20]徐开营，张慧芳，沈利，等.非典型抗精神病药物对女性精神分裂症患者泌乳素水平的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（8）：68-69.