自身免疫性疾病引起脑梗死的发病机制的研究进展

彭斐斐 陈梅玲

[摘要]脑梗死是最常见的脑血管疾病，其病死率高，致残率高，易复发，因此脑梗死的高危因素的筛查至为重要。脑梗死最常见的高危因素有高血脂、高血压、糖尿病、TIA发作、吸烟、饮酒、心脏疾病、肥胖、既往脑梗死病史等。但临床上有一些不具备脑梗死危险因素的患者却发生脑梗死，说明还有其他因素可引起脑梗死，如一些隐源性因素：先天性卵圆孔未闭、自身免疫性疾病、遗传、避孕药、偏头痛等。本文主要对自身免疫性疾病引起脑梗死的机制进行综述。

[关键词]脑梗死；自身免疫性疾病；发病机制

[中图分类号] R743.9 [文獻标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）2（a）-0025-04

[Abstract]Cerebral infarction is the most common cerebrovascular disease with high fatality rate，high disability rate，and it is easy to recur.Therefore， the screening of high-risk factors of cerebral infarction is of great importance.The most common risk factors for cerebral infarction such as： hyperlipidemia，hypertension，diabetes，TIA，smoking，drinking，heart disease，obesity，history of cerebral infarction，etc.But there are some cerebral infarction patients who do not have the risk factors of cerebral infarction，which indicates that there are other factors that can cause cerebral infarction，such as some cryptogenic factors：congenital patent foramen ovale，autoimmune diseases，inheritance，birth control pills，migraine，etc.This article is a review of the pathogenesis of cerebral infarction caused by autoimmune diseases.

[Key words]Cerebral infarction；Autoimmune disease；Pathogenesis

脑梗死通常与老龄相关，但在临床中所见的脑梗死可发生于各个年龄，有些患者具备脑梗死的危险因素，而一些患者则不具备脑梗死的危险因素。那些不具备脑梗死危险因素的患者常合并其他系统疾病，如自身免疫性疾病，在自身免疫性疾病中系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）及甲状腺疾病合并脑梗死已有较多报道，而类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合征、皮肌炎等合并脑梗死的报道较少，这些疾病可能是引起脑梗死的危险因素。

1 SLE

SLE是一种病因不明的慢性特发性全身性自身免疫性疾病。SLE可累及全身多个脏器，也可使中枢神经系统受累，其中中枢神经系统损害中脑血管意外并不少见。脑血管事件是影响SLE患者远期存活的重要原因[1-2]，脑梗死是重要的脑血管事件，已有较多关于SLE合并脑梗死的报道。

SLE引起脑梗死的机制尚不完全清楚，目前所发现的机制主要包括以下几个方面。①血管炎：SLE作为自身免疫性疾病，自身免疫介导参与损伤组织，一些可溶性抗体复合物沉积于血管，使血管发生炎性变化，导致血管内皮细胞发生变性、坏死，引起血管玻璃样变性，从而使血管内膜及周围胶质增生，血管弹力纤维遭到破坏，引起血管狭窄甚至闭塞。②心脏病变：SLE可累及心脏，其引起的心脏病变主要为心肌炎、心肌病、心内膜炎、冠状动脉疾病、心律失常、心脏瓣膜病等，这些心脏病变可导致血栓性赘生物及附壁血栓的形成，赘生物及附壁血栓在血流冲击下脱落而致脑栓塞。当心脏病变严重时可导致心力衰竭，使心排血量减少，从而引起脑灌注下降，脑组织缺血而引起脑梗死。③肾脏病变：SLE患者多侵犯肾脏，表现为狼疮性肾炎，肾脏病变使水钠潴留、交感神经系统活化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等，引起肾性高血压[3]，高血压加重血管病变。当肾脏病变发展为肾病综合征时，导致低蛋血症和高脂血症以及凝血/纤溶因子比例失调，使血液浓缩，血液黏稠度增加[4]，血管内血栓形成。④动脉粥样硬化：多数SLE患者抗磷脂抗体呈阳性，抗磷脂抗体可抑制血管内膜前列环素的形成，抑制组织纤维蛋白溶酶原激活剂的释放，也可与内皮细胞的磷酯起交叉反应，促使血管内皮损伤，引起血管动脉粥样硬化的形成，血管内一些不稳定性斑块脱落从而引起动脉-动脉栓塞。也有研究发现，SLE病程长的患者动脉硬化程度重，同时激素的使用也可加重动脉粥样硬化程度[5]。⑤血流学改变：甲状腺功能亢进症患者抗磷脂抗体呈阳性，抗磷脂抗体是一种针对血管壁内皮细胞、血小板磷脂成分的自身抗体，正常情况下使机体内凝血和纤溶系统保持动态平衡，不易使血栓形成。甲状腺功能亢进症（甲亢）患者抗磷脂抗体可使体内纤维蛋白聚集，血小板被激活，前列环素合成受到抑制，使血液呈高凝状态，促进血栓形成。

2甲状腺疾病

2.1甲亢

甲亢（hyperthyroidism）是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多，代谢亢进，引起全身多系统，包括循环系统、消化系统、神经系统等兴奋性增高的一组临床综合征。

甲亢引起脑梗死的机制主要包括以下几个方面。①血管炎：甲亢时甲状腺受体抗体与血管壁的某些抗原形成交叉反应，引发血管壁的炎症反应，使血管壁内膜增生，管壁纤维变性和增厚，从而使血管狭窄或闭塞。②心脏疾病：甲亢患者常合并心脏疾病，如心脏瓣膜病、心肌病、心律失常等，可引起心脏附壁血栓形成，在血流冲击下栓子脱落，引起血管阻塞，导致脑栓塞。如果心脏病变严重，引起心力衰竭，心功能障碍，使心博出量下降，导致脑灌注不足，从而使大脑缺血、缺氧而发生脑梗死。③动脉粥样硬化：甲亢是一种代谢性疾病，可引起蛋白质、脂肪、糖等代谢紊乱。血脂代谢异常是动脉硬化的病理基础，甲状腺激素可使肝酯酶活性增高，HDLC分解代谢增强，LDLC清除率下降，HDLC水平降低導致其对血管内膜的保护作用减弱，LDLC水平增高造成血管内皮细胞损伤，诱导血管壁局部炎症反应，促进血管动脉粥样的形成。Verberne等[6]发现，甲亢患者糖原分解及糖异生速度增加，引起糖耐量异常或发展为糖尿病。另外，甲亢患者机体处于高代谢状态，引起心率增快，心排血量增多，血流速度增快，引起血压升高，而高血压病、糖尿病都可致使动脉血管粥样硬化形成。也有研究发现，甲亢患者的甲状腺激素水平越高，其动脉粥样硬化程度越严重[7]。④血管痉挛：甲亢患者甲状腺激素分泌过多， 血管对交感神经的敏感性增高[8]，血管平滑肌收缩，使动脉痉挛或闭塞，从而使血管直径及血流阻力发生变化，引起动脉远端供血不足。另外，甲状腺激素也可直接影响血管平滑肌细胞及内皮细胞的调节，引起血管痉挛[9]，导致脑梗死。⑤血液高凝状态：甲亢合并脑梗死患者的某些凝血因子活力增强，蛋白C活性降低以及血浆纤维蛋白原形成，使血液呈高凝状态[10]，从而使血栓形成，导致血管狭窄甚至闭塞。⑥血流动力学：甲亢是一种代谢性疾病，甲状腺激素分泌可使机体氧耗增加并产热，体内大量水分通过汗液蒸发，导致循环血容量减少。血脂代谢异常使血液黏滞度增加，血流速度减慢，致使大脑出现低灌注。另外，甲状腺激素分泌增多使体内儿茶酚胺转变为去甲肾上腺素的作用增强，导致血压升高，也可引起血流动力学变化，促使脑梗死的发生。⑦自身免疫因素：甲亢作为自身免疫性疾病，体内可产生自身抗体，体内某些抗原与自身抗体可起交叉反应，一些免疫复合物在血管壁沉积引发免疫反应[11]，导致血小板活化及聚集并产生抗凝因子，引起动脉硬化、狭窄、血栓形成，导致脑梗死发生。

2.2甲状腺功能减退症（甲减）

甲减（hypothyroidism）是由于体甲状腺激素合成减少，分泌不足或生物效应下降所致的一种临床综合征。目前，有研究认为，甲减可致使血管动脉粥样硬化，而导致脑梗死的发生，可能是脑梗死的危险因素之一。

甲状腺功能减退症引起脑梗死的机制主要有：①血管炎：研究发现甲减患者体内CRP水平升高[12]，CRP作为炎性因子可加速血管损伤，引发血管炎，引起血管动脉粥样硬化形成；②高血压：T3可扩张血管平滑肌，甲减患者的T3水平降低，使外周血管阻力和动脉紧张度增高，引起血压升高，尤其是舒张压升高[13]；③高脂血症：甲减患者血脂代谢异常，表现为血清总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B升高[14]以及高密度脂蛋白水平下降，促进血管动脉粥样硬化的形成；④内皮功能障碍：韦凌云等[15]已证实亚临床甲减患者由于甲状腺素缺乏，使一氧化氮合酶的有效度下降，血管内皮功能障碍，血管张力增加，引起血管异常收缩，从而造成血管内皮损伤，使血小板黏附及聚集，促进血栓形成[16]；⑤高同型半胱氨酸血症：甲减患者机体代谢缓慢，酶活性下降，肾小球滤过率下降，使代谢产物的清除作用下降，也可使胃酸分泌不足，导致肠道吸收功能障碍，引起叶酸及维生素B12水平的变化，导致同型半胱氨酸在体内蓄积，引起高同型半胱氨酸血症。

3原发性干燥综合征

原发性干燥综合征（primary Sjgren syndrome，PSS）是淋巴细胞浸润破坏外分泌腺，以眼干、口干为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病，多起病隐匿，进展缓慢，系统受累以血液系统、肺间质病变较为多见，也可导致神经系统受累[17]。

目前认为PSS引起脑梗死的病理机制有以下几个方面。①血管炎：PSS患者血液内单核细胞和中性粒细胞浸润，内皮细胞和平滑肌细胞增殖，免疫复合物沉积，使血管发生病变引起血管狭窄或闭塞。这些血管病变主要累及小血管，以白质内皮层下及脑室周围血管最为常见，灰质病变通常以白质病变为基础，也可影响大血管[18]。②踝臂指数：踝臂指数是一项筛查外周疾病的指标，也是心脑血管病发病的预测指标。Rachapalli等[19]发现，PSS病程长的患者踝臂指数明显减低，说明外周血管动脉斑块形成。③动脉粥样硬化：PSS患者易合并糖尿病和高脂血症，Pérez-De-Lis等[20]发现，糖脂代谢紊乱可能参与PSS患者脑血管病变的发病和进展。PSS患者治疗过程中激素和免疫抑制剂的应用也可加速血管损伤，引起动脉粥样硬化。④贫血：PSS的病理基础为血管炎，炎性因子导致红细胞寿命缩短、骨髓代偿性增生反应受抑制从而引起贫血。另外，PSS患者合并肾脏损害也可导致肾性贫血。贫血使大脑氧供减少，引起大脑缺血缺氧，导致脑梗死。

4类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性、对称性和多发性关节炎为特征，关节外器官也可受累，呈进行性加重，属于自身免疫炎性疾病。类风湿关节炎引起关节外表现主要累及循环、肾脏、呼吸系统等，也可累及中枢神经系统。

RA引起脑梗死的机制可能包括以下几个方面。①血管炎：RA活动期，血液中免疫复合物水平升高，淋巴细胞浸润及纤维蛋白等沉积于血管壁造成血管壁内膜层的坏死从而引起小血管炎，导致血管内膜增生及血栓形成。②心脏疾病：RA患者风湿热的活动可引起心脏瓣膜病变，主要为心脏瓣膜关闭不全或狭窄，从而诱发房颤、心功能障碍等，形成附壁血栓，并使心输出量下降，引起脑梗死。③椎动脉病变：RA患者除累及滑膜关节外，脊柱也受到影响，尤其是上颈椎[21]。当病变累及寰枢关节时由于关节的不稳定性、脆弱性以及椎间盘病变，导致椎体的过度旋转、扭曲和拉伸，使椎动脉受压、扭曲，如果血管反复受压和扭曲可导致血管受损，血栓形成，引起椎动脉闭塞，导致脑梗死[22]。④类风湿结节：类风湿结节存在于各个关节，但一些类风湿患者心脏中也可出现类风湿结节，类风湿结节在血流冲击下脱落，导致多处脑栓塞。⑤抗磷脂综合征：为一种以反复动脉或者静脉血栓、流产，同时伴有抗心磷脂或者狼疮抗凝物持续阳性的疾病，可继发于自身免疫病。RA患者蛋白C被抗磷脂抗体抑制，使血小板激活，前列腺环素合成受抑制，引起血栓形成。

5硬皮病

硬皮病（scleroderma）又称为系统性硬化症，是以皮肤以及内脏器官纤维化为特征的一种慢性自身免疫性结缔组织病，可累及全身多个系统，如心、肺、肾和消化道等，而神经系统受累则相对少见。

目前根据有关报道硬皮病引起脑梗死的机制可能包括以下几个方面。①血管炎：硬皮病为自身免疫性疾病，单核细胞浸润导致血管内皮细胞损伤及血管壁增厚，使血管发生狭窄；②血管痉挛：硬皮病患者免疫异常和代谢异常等综合作用导致神经损伤，使周围神经局部缺血，而血管缺乏神经的滋养可引起血管缺血，引发血管痉挛[23]；③血管纤维化：硬皮病患者由于成纤维细胞合成及胶原分泌增加，血管内皮细胞激活和损伤，导致血管纤维性改变，内弹力膜厚薄不一，使血管舒缩功能障碍[24]；④微血管损伤：硬皮病患者炎症反应引起血管内皮损伤及血管内皮细胞增殖，造成微血管损伤，使血小板聚集，导致自身免疫性血管病[25]；⑤高血压：硬皮病患者常累及肾脏，肾脏病变可引起肾性高血压；⑥血栓形成：硬皮病造成的内皮细胞损伤，是血栓形成的主要原因；⑦血流动力学改变：硬皮病患者血管壁单核细胞浸润引起广泛的血管病变，微小动脉和小动脉内皮细胞增生，血管腔狭窄、血流淤滞，导致血管狭窄甚至闭塞。

6皮肌炎

皮肌炎（dermatomyositis）是以淋巴细胞浸润为主的主要累及横纹肌的非化脓性炎症病变，常累及多种脏器。皮肌炎并发脑梗死较为罕见，关于皮肌炎合并脑梗死的报道较为罕见。

根据有关报道，皮肌炎引起脑梗死的机制可能包括以下几个方面。①血管病变：皮肌炎患者由于糖皮质激素的使用，可直接损伤血管，引起血管狭窄等病变；②肾脏病变：皮肌炎患者合并肾脏病变，引起肾性高血压，当肾脏病变严重导致肾病综合症时，可致血液高凝状态；③血流动力学改变：曾有报道皮肌炎并发脑梗死的患者血液粘度明显增高， 认为血液黏滞以及可溶性免疫复合物在血管内膜沉积，导致了脑血栓形成。

7结语

综上所述，大部分自身免疫性疾病引起脑梗死的发病机制仍不清楚，对于自身免疫性疾病相关抗体的检测与脑梗死的相关性对于自身免疫性疾病合并脑梗死的进一步诊断、治疗及其预后有一定的意义。

[参考文献]

[1]Bernatsky S，Clarke A，Gladman DD，et al.Mortality related to cerebrovascular disease in systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2006，15（12）：835-839.

[2]Scalzi LV，Hollenbeak CS，Wang L，et al.Racial disparities in age at time of cardiovascular events and ardiovascular-related death in patients with systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，2010，62（9）：2767-2775.

[3]Hovater MB，Sanders PW.Effect of dietary salt on regulation of TGF-betain the kidney[J].Semin Nephrol，2012，32 （3） ：269-276.

[4]Fukunaga S，Matsumoto K，Tanno Y，et al.A case of right femoral artery thromboembolism in steroid-dependent nephrotic syndrome[J].Nihon Jinzo Gakkai Shi，2016，58（4）：604-609.

[5]Petri M，Perez-Gutthann S，Spence D，et al.Risk factors for coronaryartery disease in patients with systemic lupus erythematosus[J].Am JMed，1992，93（5）：513 -519.

[6]Verberne HJ，Fliers E，Prummel MF，et al.Thyrotoxicosis as a redisposing factor for cerebral venous thrombosis[J].Thyroid，2000，10（7）：607-610.

[7]馬洪颖，赵丽丽，李瑜霞，等.急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化与甲状腺素水平的关系[J].广东医学，2013，34（15）：2340-2342.

[8]Napoli R，Biondi B，Guardasole V，et al.Impact of hyperthyroidism and itscorrection on vascular reactivity in humans [J].Circulation，2001，104（25）：3076-3080.

[9]Lee SW，Cho KI，Kim HS，et al.The Impactof subclinical hypothyroidism or thyroid autoimmunity oncoronary vasospasm in patients without associated car-diovascular risk factors[J].Korean Circ，2015 ，45（2）：125-130.

[10]Migeo M，Rutgers MP，Gille M.Puerperal cerebral sinus venous thrombosis and acute hyperthyroidism in Graves′ disease[J].Acta Neurol Belg，2013，113（3）：331-333.

[11]Zhang X，Chen Z，Shi Z，et al.Correlation between thyroid autoantibodies and intracranial arterial stenosis in stroke patients with hyperthyroidism[J].J Neurol Sci，2012，318（1-2）：82-84.

[12]涂燕平，雷夢觉，吴小和，等.亚临床甲减对冠心病患者血清炎症因子与尿微量白蛋白的影响[J].中国老年学杂志，2011，31 （20） ：4054-4055.

[13]Squizato A，Gecles ME，Brandjes DP，et al.Thyrod discases and cerebrovascular diseases[J].Stroke，2005，36（10）：2306-2310.

[14]于文竹，原迪，范永馨，等.亚临床甲状腺功能减低患者血脂、同型半胱氨酸及血尿酸的相关分析[J].中国实验诊断学，2015，19 （9） ：1496.

[15]韦凌云，杨丕坚，李舒敏.亚临床甲状腺功能减退症患者血管内皮功能与促甲状腺激素的相关性[J].中华实用诊断与治疗杂志，2014，25 （2） ：191-192.

[16]王晓军，刘文星，徐丽梅，等.亚临床甲状腺功能减退患者血脂与颈动脉硬化的关系[J].广东医学，2010，31（6）：766-768.

[17]Sassi SB，Nabli F，Boubaker A，et al.Pseudotumoral brain lesion as the presenting feature of primary Sjgren′s syndrome[J].J Neurol Sci，2014，339（ 1-2）：214-216.

[18]Morreale M，Marchione P，Giacomini P，et al.Neurological involvement in primary Sjgren′ syndrome：a focus on central nervous system[J].PLoS One，2014，9（1）：e84605.

[19]Rachapalli SM，Kiely PD，Bourke BE.Prevalence of abnormal ankle brachial index in patients with primary Sjgren′s syndrome[J].Clin Rheumatol，2009，28（5）：587-590.

[20]Pérez-De-Lis M，Akasbi M，Sisó A，et al.Cardiovascular risk factors in primary Sjgren′s syndrome：a case-control study in 624 patients[J].Lupus，2010，19（8）：941-948.

[21]Nguyen HV，Ludwig SC，Silber J，et al.Rheumatoid arthritis of the cervical spine[J].Spine J，2004，4（3） ：329-334.

[22]史达，孙银娣，张平安，等.椎动脉型颈椎病发病机制的中西医研究进展[J].颈腰痛杂志，2011，32 （1）：60-61.

[23]Zulian F，Vallongo C，Woo P，et al.Localized scleroderma inchildhood is not just a skin disease[J].Arthritis Rheum，2005，52（9）：2873-2881.

[24]Chizzolini C，Boin F.The role of the acquired immune response in systemicsclerosis[J].Semin Immunopathol，2015，37（5）：519-528.

[25]Kaku Y，Kouda K，Yoshimura S，et al.Cerebralaneurysms in scleroderma[J].Cerebrovasc Dis 2004，17（4）：339-341.