多发性多形性成胶质细胞瘤的鉴别诊断：1例报告及专家解读

吴宜凡 ，吴恒趋 ，李建萍 ，陈增爱 ，管阳太

1.上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

2.上海交通大学医学院附属仁济医院影像科，上海 200127

1 病例报告

1.1 主诉

患者，男性，59岁。因“发作性口角向左侧歪斜伴抽动2 d”入院。患者入院前2 d无明显诱因下出现头部及口角向左侧歪斜数次，伴双眼向左凝视、言语含糊。2016年4月10日至上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科就诊。

1.2 既往史

家属代诉，患者于本次发病1个月前出现1次短暂性记忆力模糊，表现为记不清自己是谁。

1.3 神经系统查体

左眼下视受限。其余神经系统体格检查未见明显异常。

1.4 腰椎穿刺脑脊液检查

白细胞计数为0×106/L，蛋白质含量为282.0 mg/L，免疫球蛋白正常。脑脊液涂片见个别淋巴细胞，未见恶性证据。肿瘤免疫标志物未见阳性表达。

1.5 影像学检查

入院时（2016年4月10日），头颅计算机断层成像（computed tomography，CT）平扫显示右侧额叶及左侧顶枕叶稍高密度灶（图1）；头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示右侧额叶及左侧顶枕叶近皮层T1加权成像低信号影，T2加权成像及液体衰减反转 恢 复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列为高信号影；磁共振弥散加权成像diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信号影，病灶周围水肿不明显，病灶呈斑片状强化，提示血管性病变可能（图2）。对左顶枕叶病灶进行磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS），结果提示肿瘤性病变可能（图3）。

图1 1例59岁多发性多形性成胶质细胞瘤男性患者的头颅计算机断层成像（computed tomography，CT）平扫图像（2016年4月10日）：左侧顶枕叶结节状稍高密度影（A），右侧额叶斑片状稍高密度影，边界欠清（B）

约3个月后（2016年7月7日）复查MRI，发现右额叶及左顶枕叶病灶较前（图2）明显增大且强化明显，左侧顶枕叶病灶伴局部坏死及出血，周围轻度水肿改变，诊断倾向于肿瘤性病变（图4）。

图2 1例59岁多发性多形性成胶质细胞瘤男性患者的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）平扫图像（2016年4月10日）：右额叶及左枕叶斑片状异常信号影，T1加权成像呈低信号影（A、D），T2加权成像呈高信号影（B、E），液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAlR）序列呈高信号影（C、F），磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWl）序列弥散受限（G、H），注入造影剂后病灶中央呈斑片状强化，其中右额叶病灶在动脉期强化明显（l）

图3 1例59岁多发性多形性成胶质细胞瘤男性患者的头颅磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）（2016年4月10日）结果：左枕叶病灶ROl30 MRS可见N-乙酰天门冬氨酸、肌酸、胆碱峰，N-乙酰天门冬氨酸峰下降，胆碱峰升高。胆碱/肌酸比值为1.3，胆碱/N-乙酰天门冬氨酸比值为3.46，可见乳酸峰（B）

图4 1例59岁多发性多形性成胶质细胞瘤男性患者的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRl）平扫及增强扫描图像（2016年7月7日）：右额叶及左顶枕叶灰白质交界处斑片状异常信号影，T1加权成像呈低信号影，局部可见斑片状高或低信号影（A），T2加权成像呈稍高信号影，局部可见斑片状更高信号影（B），液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAlR）序列呈高信号影，周围轻度水肿（C），磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWl）序列弥散受限（D），注入造影剂后病灶呈不均匀显著强化（E）

1.6 诊断和治疗

本病例以癫痫样发作起病，神经系统体格检查提示左眼下视受限，结合患者曾有记忆模糊病史，病灶定位为高级皮层。根据CT及MRI检查结果，病灶位于双侧大脑半球，且伴有强化，MRS提示病灶内异常代谢，脑脊液检查提示恶性肿瘤诊断依据不足，因此首先考虑血管性病变，但肿瘤不能排除。给予丙戊酸钠控制癫痫发作，辅以改善循环等治疗，并建议患者进一步接受脑部病灶活检以明确诊断。患者于3个月后在外院接受手术切除治疗，术后病理为多发性多形性成胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）[世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分级为Ⅳ级]；术后接受放疗和化疗。手术、放疗和化疗的具体信息不详。

2 专家解读

2.1 临床讨论（上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，管阳太 教授）

GBM是最常见，同时也是恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤之一。根据美国脑肿瘤注册中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）统计，GBM占原发脑肿瘤的14.9%及原发性恶性脑肿瘤的47.1%，发病率为3.19/10万。同时，GBM发病率随年龄增长而升高，75～84岁为其最高发年龄段，且男性较女性多发[1]。

GBM起病隐匿，临床表现不典型，常见表现有头痛（57.3%）、记忆力减退（39.2%）、认知功能障碍（38.8%）、运动障碍（33.0%）、语言障碍（32.4%）、癫痫（31.9%）、人格改变（23.1%）、视力障碍（21.6%）、感觉障碍（12.6%）等[2]，其他较少见的症状包括晕厥发作、眩晕、周围神经病变等[3]。这些非特异性临床表现为GBM的诊断带来很大的挑战。因此，影像学检查是胶质瘤诊断及术后评估的重要手段。GBM在CT图像上多表现为颅内密度不均的占位性病灶，且边界不清，多见强化。同时，病灶中心常见坏死，以及强化外可见脑水肿，亦是恶性胶质瘤的常见影像学表现[4]，通过头颅CT可初步发现可疑患者。

GBM预后极差，其中位生存期为4～10个月，且多发性GBM的预后较单发性GBM差[5]，因此在临床上应尽早诊断、尽早治疗。GBM诊断的金标准仍为病理学检查。通常根据临床表现，结合影像学典型特征，可做出初步诊断，也可通过脑脊液脱落细胞检查以进一步诊断。然而，在中枢神经系统肿瘤中，脑脊液脱落细胞阳性率仅为10%[6]。因此，脑脊液检查对脑肿瘤的诊断敏感度不高。近年来，在脑脊液中寻找其他生物学标志物已成为研究热点。目前已有研究表明，脑脊液微小RNA在非肿瘤性疾病、良性肿瘤和恶性肿瘤中的差异表达，可能有助于临床诊断[7]。

本病例以癫痫样发作起病，MRI提示颅内多发异常信号影，且伴有斑片状强化，性质难定。此后，复查MRI发现病灶扩大，强化明显，倾向于肿瘤性病变。外院术后病理诊断为成胶质细胞瘤[未分型（not otherwise specified，NOS）]。

从内科治疗角度分析，癫痫是脑胶质瘤患者较为常见的临床表现，30%～60%的胶质瘤患者在病程中出现癫痫发作。目前仍然认为，应对这些患者进行积极的抗癫痫治疗。SIZOO等[8]发现35%的患者在停用抗癫痫药物后出现癫痫再次发作。有研究发现，相较于卡马西平和苯妥英钠，胶质瘤患者对左乙拉西坦的耐受性较好；丙戊酸钠不仅对控制癫痫症状有效，同时能起到抗肿瘤的作用[9-10]。

2.2 影像学讨论（上海交通大学医学院附属仁济医院影像科，陈增爱 教授）

10%～20%的GBM在影像学上表现为多灶性占位。GBM多见于大脑白质，伴周围皮质浸润，CT表现为低密度或等密度病灶，多数可见强化。头颅MRI的T1加权成像多呈等信号或低信号影，T2加权成像多呈等信号或高信号影，多数可见强化，若肿瘤中心出现坏死，则可表现为环状强化。由于细胞密度增加，病灶在DWI序列图像上可表现为弥散受限[4,11-12]。

本病例的影像学特点为病灶多发且不对称，分布于2个大脑半球。第1次CT检查发现高密度灶，可能与细胞密集以及肿瘤尚未发生坏死有关。3个月后MRI检查发现病灶明显增大，表明病变生长迅速、进展较快，符合GBM的特点；并且，左侧枕顶叶病灶出现出血坏死，发生异质性改变，反映了病灶进展程度、分化程度的不同。DWI呈高信号影，在一定程度上反映了病灶的恶性程度，与肿瘤细胞增殖旺盛及细胞密集有关。本病例最终的病理诊断为GBM，证实了之前的推测。多发性GBM可分为多中心性（multicentric）和多灶性（multifocal）2种。多中心性GBM是脑内多个中心发生的肿瘤，可发生于双侧半球或不同的脑叶，肉眼或显微镜下可见各肿瘤病灶之间互不相连；多灶性GBM的肿瘤起源于一处，之后弥散或转移至颅内其他部位[13]。从MRI影像学特征来看，此病例为多中心性GBM。

颅内脑实质的多发性病灶应与血管性疾病、转移瘤、淋巴瘤等进行鉴别。值得注意的是，一些脑血管疾病，如颅内深静脉窦血栓、动脉炎或急性期脑梗死，在MRI图像上亦可表现为T2加权成像、FLAIR及DWI序列高信号，亚急性期梗死也可出现病灶强化[11]，血管炎时可见信号不均而提示中心出血，这些表现均与肿瘤类似。本病例于2016年4月接受MRI检查发现病灶的T1加权成像呈低信号影，T2加权成像和FLAIR序列呈高信号影，DWI序列呈弥散受限改变，因此需要与血管性病变进行鉴别。头颅MRS有助于对此进行鉴别。颅内肿瘤的MRS表现大多为N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）峰降低、胆碱（choline,Cho）峰升高，可见乳酸（lactic acid,Lac）峰及脂质（lipid）峰[14]。此外，脑梗死急性期也可有NAA峰降低，Lac峰出现[15]，但Cho峰通常不升高；炎性病变时，也可见Cho峰升高，有些类型的血管炎亦可表现为Cho/NAA比值升高，同时NAA峰也可升高[16-17]。HORSKÁ等[14]研究发现，当病变部位Cho/非病变部位Cho比值＞1.3且Cho/NAA比值＞1时，可考虑病灶为肿瘤可能。一项研究对84例颅内实性病灶进行分析，结果显示Cho/NAA比值＞1.9时提示肿瘤可能性较大[18]。本病例MRS结果显示Cho/NAA比值为3.46，提示肿瘤可能性。此外，血管性病变的诊断还可借助于磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、磁共振静脉造影（magnetic resonance venography，MRV）和数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA）等影像学检查手段。

转移瘤是颅内多发病灶的常见原因之一。转移瘤的MRI表现为T2加权成像为高信号影，DWI序列显示弥散受限；MRS可见Cho峰升高、NAA峰降低，也可见Lac峰和脂质峰[11,14]，这些表现均与GBM类似。转移瘤多见于大脑皮质或白质与灰质交界处，也可见于幕下，病灶边界多清晰，周围水肿明显；而GBM多见于幕上，多累及皮质，边界不清，周围水肿不明显[19]。LAW等[20]的研究表明，GBM病灶的Cho/肌酸（creatine,Cr）比值较转移瘤升高（3.92±3.31vs1.84±1.22，P＜0.05），病灶周围处Cho/Cr比值亦明显升高（2.28±1.24vs0.76±0.23，P＜ 0.001）， 而NAA/Cho比值的差异无统计学意义。因此，病灶周围组织的代谢分析结果可以作为鉴别诊断的要点。本病例的病灶位于双侧大脑半球，边界不清，周围水肿不明显，且既往无肿瘤病史，因此转移瘤可能性较小。此外，正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography，PET）也有助于鉴别肿瘤与非肿瘤性病灶，以及寻找其他部位的原发肿瘤。

近年来，原发性中枢神经系统淋巴瘤的发病率呈增加趋势。20%～40%的原发性中枢神经系统淋巴瘤为多发性。本病例的头颅CT显示病灶呈高密度影，DWI序列表现为弥散受限，因此需与淋巴瘤进行鉴别。淋巴瘤的好发部位为脑室周围白质、胼胝体、皮质和基底节，较少累及皮髓质交界区和小脑，且有明显的向脑室周围扩展的倾向，且各病灶的增强程度大多一致[21]，可资鉴别。

此外，MRS还可用于区分胶质瘤类型。目前认为，病灶中2-羟戊二酸水平升高与异环氧合酶脱氢酶（isoepoxydon dehydrogenase，IDH）基因突变相关，因此MRS显示2-羟戊二酸代谢增加可提示肿瘤为IDH突变型胶质瘤。MRI图像上非强化区域的比例、较大的病灶范围以及囊样病灶或卫星灶均可提示IDH突变型肿瘤的可能[22]。IDH突变型胶质瘤大多为低级别胶质瘤，在低级别胶质瘤中的发生率大多＞50%，而在高级别胶质瘤中发生率为5%～10%。即使是在高级别胶质瘤中，IDH突变型胶质瘤患者的预后也远好于IDH野生型胶质瘤患者[23-24]。一项对326例GBM患者进行的回顾性研究结果显示，在生存期＞36个月的患者中，IDH突变检出率为34%，而生存期不足36个月的患者的IDH突变检出率仅为4%[25]。

3 要点小结

GBM是一种发病率较低的中枢神经系统肿瘤，恶性程度高、预后差，因此应及早诊断、及早治疗。然而，GBM的临床表现多样且不典型，疾病早期的CT及增强MRI表现亦不典型。对病灶进行代谢分析（如MRS等）有助于进一步鉴别肿瘤与非肿瘤性病灶，并可明确肿瘤的性质。此外，临床工作者也应在现有诊断手段的基础上，积极寻找新的诊断方法，借助多种方法辅助临床诊断。

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