2017修订版McDonald多发性硬化诊断标准解读

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的诊断是富有挑战性的临床问题。随着临床研究的不断深入以及新兴技术尤其是影像学技术的发展，综合临床、影像学和实验室证据的MS诊断标准不断得到更新[1-3]。自2010修订版McDonald MS诊断标准[4]（下文简称为2010修订版）发展至最新的2017修订版McDonald MS诊断标准[5]（下文简称为2017修订版），已有7年时间。MS诊断国际专家组（下文简称为专家组）结合最新的研究数据，对2010修订版进行回顾并作出修订，发布了2017修订版。2017修订版在保留2010修订版特异性的基础上，更为简化明晰，特别强调标准的适用性，同时提出减少误诊的建议。本文对2017修订版中的要点进行解读和评论。

1 空间多发证据

2017修订版标准空间多发证据与2010修订版的基本一致，必须符合以下2项证据中的任一项：（1）累及不同部位的临床再次发作；（2）空间多发的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证据，即4个中枢神经区域（脑室旁、皮质或近皮质、幕下和脊髓）中至少2个区域有≥1个具有MS特征的T2加权成像高信号病灶。

与2010修订版相比，2017修订版对如下几点进行了修订。（1）在2017修订版中，症状性（视神经炎除外）和无症状性MRI病灶均可作为空间或时间多发证据；而在2010修订版中，MRI证据不包括表现为脑干或脊髓综合征的症状性病灶，以避免所谓的重复计算[4]。过去数年的研究表明，在空间或时间多发证据中包括症状性病灶，可以提高诊断敏感度，且很少或未降低特异度[6-7]。因此，欧洲MAGNIMS（Magnetic Resonance Imaging in MS）多中心协作网于2016年发表的MS MRI诊断标准共识（下文简称为2016 MAGNIMS共识）[8]及2017修订版中，均纳入此内容。（2）在2017修订版中，皮质病变等同于近皮质病灶，可用于满足MRI空间多发的证据；而在2010修订版中，未提及皮质病灶可作为MRI空间多发的证据。组织病理学研究表明，皮质病灶以及近皮质病灶延伸至皮质是MS的典型表现[9]。随着影像学技术的发展，皮质病灶应用于MS诊断的价值日益受到重视[10]。

视神经受累是MS的一项重要特征。2016 MAGNINS共识将视神经作为满足空间多发MRI标准的第5个中枢神经区域。然而，专家组却认为，目前的证据不足以将视神经作为新增的中枢神经区域，因此未将其纳入2017修订版[5]。此外，2016 MAGNINS 共识将脑室旁白质病灶由1个或以上修订为3个或以上；但专家组认为，尽管非特异白质病灶在老年人和有血管危险因素（包括偏头痛）的人群中较常见，但如果将脑室旁病灶从1个增加至3个，会增加预测36个月后二次发作的特异度（0.33vs0.40），并降低预测的敏感度（0.91vs0.85）[10]。小幅度的特异性改善，可以通过联合应用空间多发和时间多发证据予以实现，而不一定需要通过增加复杂性（如增加病灶数目）来达到。因此，2017修订版对脑室旁病灶数目的要求不变，还是维持1个或以上。对于老年或有血管危险因素（包括偏头痛）的患者，临床医师应更加谨慎，最好需要获得更多的病灶数目[5]。

2 时间多发证据

在2017修订版中，时间多发证据指符合如下3项证据中任一项：（1）累及不同部位的临床再次发作；（2）MRI时间多发证据系指任何时间的MRI检查发现同时存在钆增强和非增强病灶，或者无论基线MRI检查的时间，与基线期相比，随访MRI检查发现新发的T2加权成像高信号病灶或钆增强病灶；（3）脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）特异的寡克隆区带阳性。以CSF特异的寡克隆区带阳性替代时间多发证据，是2017修订版新增的内容。

许多研究表明，对于成年临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）患者，在控制人口学、临床、治疗和MRI因素后，CSF特异的寡克隆区带阳性是二次发作的独立预测因素[11-12]。专家组建议，对于典型的CIS患者，且其临床和MRI满足空间多发标准、临床表现难以解释、CSF检查未发现MS不典型表现，如果CSF特异的寡克隆区带阳性，则允许做出MS诊断，即使MRI基线检查结果不符合时间多发标准或缺乏2次发作证据或缺乏新的活动性病灶的MRI证据。专家组认为，CSF特异的寡克隆区带阳性无法证实时间多发，但在特定的情况下，允许其替代时间多发证据。这一标准与较早的POSER MS诊断标准中的实验室支持确诊相似[1]。

3 MS亚型的应用

在2017修订版中，原发进展型MS的诊断标准框架与2010修订版保持一致，指与临床复发无关的致残性病程持续进展1年，并具备下列3项中的2项：（1）3个脑部区域（脑室旁、皮质或近皮质、幕下）中有≥1个MS特征的T2加权成像高信号病灶；（2）脊髓内有≥2个T2加权成像高信号病灶；（3）CSF特异的寡克隆区带阳性。在2017修订版中有所变动的，只是将症状性MRI病灶和皮质病灶纳入空间多发证据中[5]。

专家组建议，一旦MS诊断成立，即对病程进行分类。应根据既往病史，标明可能的疾病病程（复发—缓解、原发进展、继发进展），以及病程是否处于活动期（根据最近的临床复发或MRI病灶的活动性）和进展期（基于残疾的临床评估），并根据不断积累的信息，定期进行重新评估[5]。这一推荐是2017修订版的新增内容，其目的是全面地动态了解患者的病情及进展情况。

4 避免MS误诊的建议

MS误诊依然是临床实践中的重要问题。MS临床及影像学表现的异质性、诊断手段的欠特征性以及明确诊断的迫切性等，均增加了误诊风险。最常被误诊为MS的情况包括视神经脊髓炎谱系疾 病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、非特异的神经系统症状和体征、常见疾病（如偏头痛）的MRI影像学误判等。在拉丁美洲，一些感染性疾病和营养缺乏性疾病可类似于MS表现，也需要进行鉴别。临床医师在面对临床表现或检查结果提示存在另一种诊断可能性（红旗征）时，应持谨慎的态度[5]。

NMOSD和MS同为中枢神经系统脱髓鞘疾病，2者的临床表现和影像学特征相似，但治疗策略却有所不同。如果发生临床误诊，会带来严重后果，如预防MS复发的疾病修饰治疗（如β干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗）可加重NMOSD[8]。应在所有考虑诊断为MS的患者中排除NMOSD。对有NMOSD临床特征的患者（如双侧视神经炎、严重脑干受累、长节段脊髓病变、大片的大脑病灶、脑MRI检查结果正常或不满足空间多发标准）和NMOSD高危人群（如非洲裔美国人、亚洲人、拉丁美洲人、儿童），应检测水通道蛋白4（aquaprorin 4，AQP4）抗体和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体。

专家组提出的几点建议可能有助于减少误诊。（1）除了对空间和时间多发证据的严格要求以外，在临床资料、影像学检查或其他检查结果的分析解读上，均需严谨。（2）在缺少当时或现有客观证据提供佐证的情况下，接受既往事件作为1次发作的证据时，亦应谨慎。（3）对于缺乏明确、典型CIS表现的患者，临床医师应考虑推迟做出肯定的MS诊断，推迟启动疾病修饰治疗，留待更长时间进行随访以积累证据。（4）当存在如下情况，如临床和头颅MRI检查显示诊断MS证据不足（特别是正在考虑启动长期的疾病修饰治疗时）、临床表现有别于典型CIS（包括以进行性病程起病的患者）、对MS低发人群（如儿童、老年人、非白种人）考虑为MS诊断以及临床、影像学或实验室检查提示有MS不典型表现时，应及早进行脊髓MRI和CSF检查。

专家组特别强调，McDonald MS诊断标准的制订主要是用于对典型CIS患者作出肯定还是可能的MS诊断，而并非用于MS与其他疾病的鉴别。具备MS相关经验的临床医师应结合病史、体征、影像学和实验室检查结果进行MS的诊断，这依然是诊断MS或其他疾病最可靠的基础。

5 其他

5.1 放射学孤立综合征

如果MRI影像学强烈提示MS，但患者没有神经系统症状或其他明确的原因，则被称为放射学孤立综合征（radiologically isolated syndrome，RIS）[13]。约三分之一的RIS在5年内被诊断为MS，大部分为复发—缓解型，极少数为原发进展型。预测随后发生MS的危险因素包括青年、较多的颅内病灶、无症状幕下或脊髓病灶、钆增强病灶、CSF寡克隆区带阳性和视觉诱发电位异常，这些因素均与CIS后发生MS的危险因素相同。

RIS人群有较高的罹患MS的风险。专家组曾提议，允许将满足MRI空间和时间多发证据且CSF特异的寡克隆区带阳性的RIS诊断为MS，但这项提议未得到普遍支持。专家组对此进行讨论后达成共识，认为MS诊断仍需有临床表现证据，这一点与2010修订版相同。一旦发生典型CIS，允许将RIS患者既往的影像学结果用于MS诊断的空间和时间多发证据[5]。

5.2 孤立性硬化

脑白质、延颈髓交界或脊髓的炎性病灶，在临床上表现为进行性残疾，可以出现CSF寡克隆区带阳性，但无临床或放射学新病灶证据，被称为进行性孤立性硬化[14]。进行性孤立性硬化在临床上比较罕见，与原发进展型MS的鉴别较为困难。专家组一致认为，尽管进行性孤立性硬化表现为进行性病程，但因缺乏空间多发证据，因此并不满足MS诊断标准。

6 小 结

在MS治疗选择逐渐增多的时代，精准诊断显得尤为重要。2017修订版结合最新证据，重新恢复CSF检查的作用，纳入既往未包括在内的影像学发现（症状性病灶和皮质病灶），对误诊和鉴别诊断提出更清晰的警示，旨在更早期、更精确地诊断MS，继而制定合理的治疗策略，并有助于开展进一步的相关研究。当然，随着新兴技术的出现以及新的研究证据的不断积累，MS诊断标准仍有待进一步优化和完善。

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