不同基因型伊马替尼耐药的胃肠间质瘤二线靶向治疗选择*

郭春红 综述， 曹丹，许峰△ 审校

610041 成都，四川大学华西医院 肺癌中心(郭春红、许峰)，腹部肿瘤科(曹丹)

尽管伊马替尼的应用使胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)患者获益，但是伊马替尼耐药仍是临床面对的棘手问题。约15%的患者一线治疗在6个月内表现出对伊马替尼不敏感，肿瘤发生进展，即原发性耐药。40%～50%的患者初始接受伊马替尼治疗获益，治疗2年左右也会出现肿瘤进展，即继发性耐药[1]。一线标准剂量伊马替尼耐药后，指南推荐可选择增加伊马替尼剂量或直接换用舒尼替尼治疗。目前，国内外还没有舒尼替尼与增量伊马替尼直接比较的前瞻性大型研究数据报道。已有研究[2-3]证实原癌基因c-kit突变与血小板源性生长因子受体a(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因突变不仅可应用于对GIST的诊断，而且用于指导GIST患者靶向药物的应用以及预测疾病的预后。在癌症治疗逐步进入精准医学时代的今天，使用基因检测方法为GIST患者制定个体化的合理治疗方案已是大势所趋。所以，本文通过对不同基因型伊马替尼耐药的GIST患者二线选用伊马替尼增量或舒尼替尼治疗的疗效对比进行综述。

1 GIST基因突变与伊马替尼耐药

对绝大多数GIST患者来说，基因突变是肿瘤形成的关键。根据基因突变类型，GIST大致分成c-kit基因突变型(71%～85%)、PDGFRA突变型(8%～14%)和野生型(10%～15%)，其中c-kit基因突变型以11号外显子和9号外显子突变常见[4-7]。基因突变类型与酪氨酸激酶抑制剂的疗效相关，不同的基因突变类型有不相同的预后[8-9]。同时，基因突变与伊马替尼耐药也密切相关，有研究[10-12]发现在66%～73%的伊马替尼耐药GIST患者中存在继发性基因突变，常见位点多位于c-kit基因外显子13、外显子14以及外显子17。

2 原发突变基因亚型分析伊马替尼耐药的GIST二线靶向治疗

2.1 c-kit外显子9突变GIST患者二线靶向治疗

大型临床试验结果证实了伊马替尼加量对于伊马替尼耐药GIST患者的有效性，两项Ⅲ期临床研究EORTC 62005和SWOG S0033比较了服用伊马替尼400mg/d和800mg/d的进展期GIST患者的疗效，研究允许400mg/d的患者疾病进展后交叉入组至800mg/d组，两项研究获得了相近的结果，即在标准剂量伊马替尼治疗失败后增加剂量至800mg/d，有近30%患者仍可从中获益，中位无进展生存期(progression free survival，PFS)分别为81天和5个月[13-14]。亚组分析发现，交叉至高剂量组治疗的患者中，c-kit外显子9突变者的有效率为57%[15]。国内外也有小样本的临床研究报道：标准剂量伊马替尼耐药的c-kit外显子9突变GIST患者继续增加剂量至600～800mg/d，可再次获得10个月到12.3个月的PFS，临床获益率可高达100%[16-19](表1)。

舒尼替尼被美国FDA批准用于GIST的二线治疗主要基于两项多中心前瞻性临床研究。一项是与安慰剂对照的Ⅲ期研究，结果显示舒尼替尼治疗组患者的中位疾病进展时间为27.3周，疾病控制率为65%[20]。另一项II期研究显示，接受舒尼替尼治疗的GIST患者临床获益率为53%，中位PFS有34 周[21]。在近年来的临床研究中显示舒尼替尼对c-kit外显子9突变型GIST患者的治疗尤为有效[22-24]。据文献报道，对于c-kit外显子9突变型GIST患者，二线采用舒尼替尼治疗，可获得3.6个月到19.4个月的PFS,客观有效率为19%～50%，总生存期为15.2个月到36.6个月[18,25-28](表2)。

表1 伊马替尼耐药的c-kit外显子9突变者二线增加伊马替尼剂量治疗的临床疗效

注：PFS：无进展生存期；DCR：疾病控制率；“-”表示缺项

表2 伊马替尼耐药的c-kit外显子9突变者二线采用舒尼替尼治疗的临床疗效

注：PFS：无进展生存期；ORR：客观有效率；OS：总生存期；“-”表示缺项

对于c-kit外显子9突变型GIST患者，国外学者主张伊马替尼的初始治疗剂量应为800mg/d。而国内多数患者无法耐受该剂量治疗，故国内专家提出初始治疗可给予伊马替尼600mg/d[29]。对于这组患者一线治疗失败后二线直接换用舒尼替尼。然而一线接受伊马替尼400mg/d治疗失败的c-kit外显子9突变型GIST患者，二线治疗可以采用先增加伊马替尼剂量，如失败或不能耐受，再改用舒尼替尼治疗，也可以直接换用舒尼替尼治疗。这组基因型患者无论选择何种二线靶向治疗策略，中位PFS均显著好于其他基因型患者。但是鉴于舒尼替尼对c-kit外显子9突变型GIST患者治疗的临床疗效极佳，故二线治疗可优选舒尼替尼。

2.2 c-kit外显子11突变GIST患者二线靶向治疗

一项对两个Ⅲ期临床研究EORTC 62005和SWOG S0033纳入的1 640例患者的荟萃分析中发现，c-kit外显子11突变者，增大伊马替尼剂量治疗并无PFS获益[30]。但是小样本的临床研究发现，在400mg/d伊马替尼耐药后增加剂量至600～800mg/d，仍有27.3%～47.1%的患者获益，PFS为：2.1个月到6.4个月[17-19](表3)。

表3 伊马替尼耐药的c-kit外显子11突变者二线增加伊马替尼剂量治疗的临床疗效

注：PFS：无进展生存期；DCR：疾病控制率；“-”表示缺项

目前已有大量研究证实c-kit外显子11突变GIST患者接受舒尼替尼治疗的生存获益显著差于野生型和c-kit外显子9突变患者[22-24]。研究报告显示对于c-kit外显子11突变者接受舒尼替尼治疗的无进展生存时间仅有4.0个月到14.3个月，客观有效率为5%～28.6%，总生存期12个月到16.6个月[18,25-28](表4)。

表4 伊马替尼耐药的c-kit外显子11突变者二线采用舒尼替尼治疗的临床疗效

注：PFS：无进展生存期；ORR：客观有效率；OS：总生存期；“-”表示缺项

国外学者Vincenzi等[31]收集了94例接受伊马替尼加量或舒尼替尼二线治疗的c-kit外显子11突变GIST患者的临床数据并进行回顾性分析，结果显示c-kit外显子11缺失突变者在舒尼替尼组的中位疾病进展时间长于伊马替尼加量组(9个月vs. 7个月)，而c-kit外显子11其他突变类型者的中位疾病进展时间在舒尼替尼组短于伊马替尼加量组(17个月vs. 12个月)。研究结果与Joensuu等[32]对1 505例各个亚型GIST突变位点分析的结果一致，即：对于c-kit外显子11突变者，缺失突变患者的预后或对伊马替尼的应答较差。基于上述研究报道，c-kit外显子11缺失突变者二线换用舒尼替尼治疗可能有更好的疗效。

2.3 野生型GIST患者二线靶向治疗

野生型GIST患者对伊马替尼标准剂量治疗敏感性较差[33]。接受高剂量伊马替尼治疗患者的临床获益率文献报道差异较大。在EORTC 62005研究中，亚组分析显示400mg/d伊马替尼治疗失败后交叉至高剂量组治疗的野生型患者，有效率高达83%[15]。而一项韩国的回顾性临床研究结果显示，伊马替尼加量对野生型GIST患者疗效差于c-kit突变者：中位PFS(n=5)为1.2个月，疾病控制率为20%[19]。中国学者Li等[17]发表了一项开放的、单中心、前瞻性的临床试验，该研究的主要目的是评估伊马替尼耐药的中国GIST患者增加伊马替尼剂量治疗的疗效与安全性。亚组分析显示，野生型GIST的中位PFS(n=3)是1.9个月，疾病控制率是33.3%[17]。研究结论不一致的主要原因是样本量少，希望今后能有扩大样本量的拓展研究。然而，二线接受舒尼替尼治疗的野生型GIST患者中位PFS可达19个月，总生存期有30.5个月到33个月[26-27，34](表5)。鉴于目前已有的研究结果显示，对于野生型GIST患者二线换用舒尼替尼可能获益更大。

表5 伊马替尼耐药的野生型GIST患者二线采用舒尼替尼治疗的临床疗效

注：PFS：无进展生存期；ORR：客观有效率；OS：总生存期；“-”表示缺项

2.4 PDGFRA突变GIST患者二线靶向治疗

研究已经证实大部分具有PDGFRA突变的患者对于伊马替尼治疗反应良好，而D842V是个例外，其对标准剂量伊马替尼原发耐药[35]。增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗，对于PDGFRA突变GIST患者获益不大。一项波兰的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中发现，4例PDGFRA突变的GIST患者采用舒尼替尼治疗均无临床获益[26]。然而在一项纳入58例携带PDGRFA突变GIST患者的生存结局的国际调查中，一线伊马替尼治疗失败后，有14例PDGRFA突变GIST患者二线接受伊马替尼加量治疗，11例患者直接换用舒尼替尼，结果显示：中位PFS在伊马替尼加量组和舒尼替尼组的患者中分别是2.4个月和2.0个月；在伊马替尼加量组中有3例患者疾病稳定时间超过6个月，而在舒尼替尼组中仅有1例患者疾病稳定时间超过6个月；32例接受二线治疗的患者中，D842V突变者(n=20)和非D842V突变者(n=12)的PFS分别是2.1个月和7.8个月(P=0.249)[36]。也有研究显示二线选择舒尼替尼可能疗效好于伊马替尼加量。一项韩国的回顾性临床研究纳入14例一线使用伊马替尼治疗失败的PDGFRA突变GIST患者，结果显示：中位PFS在伊马替尼加量组(n=5)和舒尼替尼组(n=9)的患者中分别是1.5个月和6.4个月。D842V突变者(n=8)和非D842V突变者(n=6)的PFS分别是1.9个月和7.3个月(P=0.26)[37]。上述研究进一步证实D842V突变可能对伊马替尼和舒尼替尼原发耐药。总的来说，对于PDGFRA突变GIST患者，两种二线治疗策略疗效均不佳，换用舒尼替尼可能获益较大。

3 继发突变基因亚型分析伊马替尼耐药的GIST二线靶向治疗

伊马替尼继发性耐药大多与继发性基因突变相关[38]。对于大多数继发性耐药患者，增加伊马替尼剂量临床疗效不佳，可以考虑改为舒尼替尼二线用药，尤其是c-kit基因外显子13/14继发突变者，对舒尼替尼敏感，临床可显著获益[39-41]。一项Ⅰ/Ⅱ期研究的最终分析也显示，舒尼替尼对c-kit基因外显子13/14继发突变者疗效优于17/18继发突变者：中位PFS在13/14突变(n=18)和17/18突变(n=13)的患者中分别是7.8个月和2.3个月(P=0.015)；中位生存期分别是13个月和4个月(P=0.16)；临床获益率分别是61%和15%(P=0.011)[26]。国内学者洪金玲等[42]分析了2例c-kit基因外显子13继发突变和1例c-kit基因外显子17继发突变患者的临床资料，发现3例患者接受舒尼替尼治疗后PFS无显著差异(3.5个月 vs.4.4个月 vs. 3.8 个月)。由于病例数太少，临床指导意义有限。

4 总 结

晚期GIST患者在标准剂量伊马替尼400mg/d治疗失败后，存在继续增加伊马替尼剂量或是换用舒尼替尼治疗的选择难题。文献显示部分患者采用先增加伊马替尼剂量，如失败或不能耐受，再改用舒尼替尼治疗，部分患者直接换用舒尼替尼治疗[43-44]。目前，国内外还缺乏舒尼替尼与加量伊马替尼直接头对头对比研究的大宗数据报告；回顾性的临床资料研究报道,疗效也不一致[28,45]。不同基因型GIST患者在二线靶向治疗中的获益不同，临床工作中可根据基因检测结果为患者指定合理的治疗方案。总的来说，在大力倡导个体化治疗的今天，使用基因检测方法为GIST患者选择合理的二线靶向治疗方案已是大势所趋。同时，既要参考基因突变情况，也要基于患者的个体特点(药物耐受性、病程、经济状况等)，全面衡量决定。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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