羟考酮缓释片联合椎体成形术及放疗治疗多发性骨髓瘤椎体转移性疼痛的临床观察*

李莉,张文华,代小春,江恒,敬新蓉,罗文平,李青,廖皓,钟国成,张明慧,席洁琳,孙薏

610000 成都, 解放军第452医院 肿瘤血液科

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是指以累及骨髓为主，多灶性的浆细胞肿瘤，常伴有多发性骨破坏，骨髓造血功能损伤及血浆和(或)尿中M蛋白增多[1]。MM易转移，常转移的部位为脊柱椎体，多以溶骨性破坏为主。骨转移所致的疼痛常非常剧烈，需要尽早予以强阿片类药物干预。羟考酮缓释片是纯阿片受体激动剂，与阿片受体的μ受体和κ受体结合，可治疗各种性质的疼痛。在常用的强阿片药物中，该药对κ受体作用较其他阿片类药物高，故对内脏痛和神经病理性疼痛疗效优于其他类型的强阿片药物[2]。因椎体转移除了导致剧烈疼痛外，还可引起脊髓受压、截瘫及椎体病理性骨折等并发症，严重降低患者生活质量。采用常规药物止痛、膦酸盐制剂等保守治疗效果仍不理想，故常需配合椎体成形术治疗[3]。经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)以其微创、疗效明显，成为治疗椎体溶骨性肿瘤的重要方法之一。其通过向病椎内注入聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)灌注剂，充填了病椎，椎体强度得以加固，可防止椎体塌陷和再骨折发生，同时PMMA 聚合时释放的热量对瘤细胞及痛觉神经末梢细胞的永久消融作用，具有较好的止痛效果，可改善患者的行动能力和生活质量[4]。虽然PVP可以稳定椎体和缓解疼痛，但只能杀死PMMA周围的瘤细胞，因此有必要联合其他抗肿瘤手段。放疗是骨转移癌的主要局部治疗手段，80%～90% 患者可获得较持久的止痛效果[5]。放射治疗骨转移的机制在于其直接的抗肿瘤效应和抑制骨转移相关的破骨细胞活性,因而相关研究表明其止痛作用持久,还能不同程度地控制及稳定局部骨转移灶,防止病理性骨折发生[6]。本研究采用羟考酮缓释片联合椎体成形技术及放射治疗MM椎体转移性疼痛，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

2010年10月至2015年10月收治的多发性骨髓瘤患者共35例，其中男：21例，女14例。年龄59～78岁,中位年龄68.6岁。依据临床表现、骨髓细胞学检查、骨骼X线摄片、免疫球蛋白定量、尿本周氏蛋白定性、血、尿本周氏蛋白电泳等检查确诊为MM。两组多发性骨髓瘤患者临床分期均为Ⅲ期(DS分期)，两组年龄分布、性别、椎体转移部位、疼痛评分，体力状况评分等一般临床资料无明显差异。纳入标准：(1)术前常规行CT和MRI，证实椎体转移，明确受累椎体的部位及数量、椎体的塌陷程度、椎体后壁的完整性是否发生脊髓受压及是否侵犯椎弓根等情况。(2)椎体转移均以溶骨性破坏为主，未产生明显脊髓压迫征象；均有胸背或腰背部疼痛，NRS评分4～10分，并排除其他引起疼痛的脊柱疾患。(3)Karnofsky评分≥60分，预期生存期>3月；(4)神志清楚，可配合评价疼痛症状，配合治疗；(5)均在化疗结束后3个月以上未接受放化疗。既往未对骨转移灶治疗，均签署疼痛治疗同意书，精神类药物同意书，介入治疗同意书;(6)止痛药物为盐酸羟考酮缓释片，辅助止痛药物为加巴喷丁胶囊，唑来磷酸按计划应用，并常规予以通便药物。

1.2 治疗方法

35例患者入院后均予以盐酸羟考酮缓释片止痛，并根据疼痛评分情况调整盐酸羟考酮缓释片用量。1周后行病变椎体成形术，术后患者继续服用盐酸羟考酮缓释片并根据疼痛情况调整剂量。术后1～2周，根据治疗时所用不同治疗方案进行分组，研究组(16例)开始行病椎放疗；对照组(19例)除服用止痛药外未行其他治疗。

1.2.1 手术方法 患者俯卧于检查床上，常规消毒，铺巾。在CT定位下用1%盐酸利多卡因局部浸润麻醉后用12G cook骨水泥穿刺针经椎弓根入路穿刺。多次复查CT调整穿刺针位置、方向，经椎弓根、椎体后缘、椎体进针至椎体前1/3处。调和注射用骨水泥至可拉丝状，用专用注射器抽吸。退出穿刺针芯，注入适量骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯)，以针芯推出针管内骨水泥，复查CT并MPR重建观察骨水泥弥散情况，达到满意填充效果。拔针，加压包扎，按压穿刺部位3～5分钟。具体术中及术后复查情况见图1。

图1 患者椎体成形术术中及术后复查CT图像

术后处理：术后卧硬板床平卧至少30min，观察双下肢感觉和活动情况。心电监护及吸氧,24h 内避免弯腰。术后24h佩戴腰围下地活动,避免剧烈运动及体力劳动。

1.2.2 照射剂量 研究组在椎体成形术后1～2周采用直线加速器6 MV X射线照射，单次剂量3Gy，每周5次，总剂量30 Gy。

1.3 评估方法

采用NRS评估患者疼痛情况。0分代表无痛，10分代表最痛。观察两组患者椎体成形术后1周，2周，1个月，3个月疼痛评分(NRS评分)情况及盐酸羟考酮缓释片24小时用量。并观察与术前相比，两组患者羟考酮用量幅度变化值=(该组患者术后羟考酮总量-该组患者术前羟考酮总量)÷该组患者术前羟考酮总量×100%。并分别以较椎体成形术前止痛药增量75%～100%，50%～75%，25%～50%，25%以下，原剂量减量25%以下，25%～50%，50%～75%，75%～100%等级表示。

采用KPS(karnofsky)评分法，评估患者的功能状态：活动正常，无症状和体征，记100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征，记90分；勉强进行正常活动，有一些症状或体征记80分；生活能自理，但不能维持正常生活和工作，记70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，记60分；常需要人照料，记50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助，记40分；生活严重不能自理，记30分；病重，需要住院和积极的支持治疗，记20分；危重，临近死亡，记10分；死亡，记0分。对两组患者在椎体成形术前及术后1周，2周，1个月，3个月进行生活质量评价。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 NRS评分

与术前比较，两组患者在术后1周，2周，术后1月NRS评分均较术前明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。术后3个月，研究组NRS评分仍较低，与术前及对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)(见表1)

表1 两组患者椎体成形术前后NRS评分评分比较分)

*P<0.05

2.2 KPS评分

与术前比较，两组患者在术后1周，2周KPS评分均明显提高，差异具有统计学意义(P<0.05)。研究组术后1个月、3个月KPS评分仍明显高于术前及对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(见表2)。

表2 两组患者椎体成形术前后KPS评分评分比较分)

*P<0.05

2.3 盐酸羟考酮缓释用量

椎体成形术后1周，两组盐酸羟考酮缓释片24小时用量较椎体成形术前减量25%以下，术后第2周减量25%～50%(P<0.05)，研究组在术后1个月，2个月，3个月的随访中，疼痛继续得到很好的控制，盐酸羟考酮用量继续减少，少数患者止痛药物停服。而对照组大部分患者疼痛逐渐加重，止痛药用量也增加。(见图2)。

图2 两组患者椎体成形术后羟考酮缓释片用量的变化幅度

3 讨 论

盐酸羟考酮缓释片作为阿片受体激动剂，其止痛效果与吗啡相似。盐酸羟考酮缓释片除了作用于μ受体，对κ受体也有明显的激动作用，而κ受体与神经病理性疼痛和内脏痛有关[7]。骨转移的癌痛患者常常合并有神经病理性疼痛，因此，盐酸羟考酮缓释片的疗效优于其他阿片类药物[8]。该药在制备时应用了双相释放机制的先进控释技术，其中38%为即释成份，62%为控释成份，使盐酸羟考酮缓释片1小时内快速起效，12小时持续强效镇痛，满足快速镇痛与持久镇痛的双重需要[9]。该药无天花板效应，可根据患者疼痛评分及爆发痛的频次按需调整计量。该药不良反应与吗啡类常见的不良反应如头晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等[10]相似。但临床观察其发生率明显低于吗啡，患者耐受性好[11]。周行等[12]应用盐酸羟考酮缓释片治疗60例中重度癌痛患者，疼痛控制满意，患者生活质量明显提高，不良反应轻微。

脊柱是人体承重的重要部位，多发性骨髓瘤的溶骨性破坏常累及椎体，导致剧烈的胸腰背疼痛甚至神经功能障碍，脊柱稳定性下降。多发性骨髓瘤常规的化疗及膦酸盐制剂的应用，通过抑制破骨细胞对骨质再吸收，延缓MM的病理进程，可减少骨相关事件的发生。但药物起效相对较慢，不能纠正已压缩变形的椎体及对神经的压迫，也不能有效防止不稳椎体的移位。况且多数老年、多次化疗后的患者身体情况差，不能承受进一步的化疗。椎体成形术将骨水泥直接注射到病变椎体内，破坏病变组织内的神经末梢，利用骨水泥重建椎体形态，增强病变椎体的强度和稳定性，改善患者活动状态，有效缓解疼痛，提高患者生活质量。Hansen等[13]报道，经皮椎体成形术对于发生了椎体病理性骨折的多发性骨髓瘤患者，止痛效果确切。潘元星等[14]分析了44例经皮椎体成形术治疗多发性骨髓瘤椎体多发病理骨折患者。结果表明PVP能快速有效缓解脊柱转移瘤患者的疼痛症状，改善其活动能力。刘启榆等[15]对45例脊柱转移性肿瘤患者的53 个病椎行经皮椎体成形术及经皮椎体后凸成形术。结果发现,经皮椎体成形术及经皮椎体后凸成形术对缓解或消除由椎体转移性肿瘤引起的疼痛有明显的治疗效果。

放疗也是治疗骨转移疼痛的有效方法之一，病椎局部放疗可加强局部病灶的控制[16]。恶性肿瘤骨转移放射治疗的常用分割方法是大分割模式，如3Gy/次×10次，或4Gy/次×5次[17]。放射治疗通过放射线作用于病变骨组织内的肿瘤细胞，使肿瘤体积缩小从而减少骨膜所受的压力，缓减患者的疼痛[18]。但病变椎体放疗的放射剂量因脊髓耐受剂量的限制，起效较慢，无强化椎体的作用。

本研究也提示：伴有椎体转移的MM患者在椎体成形术后1周，2周，NRS评分均明显降低，盐酸羟考酮缓释片用量较前减少，而椎体成形术联合局部病椎放疗组在术后1个月，2个月，3个月的随访中，疼痛继续得到很好的控制，盐酸羟考酮用量继续减少，少数患者止痛药物停服，生活质量好。而未行局部放疗的大部分患者因MM疾病进展，疼痛逐渐加重，止痛药用量也增加，生活质量下降。

通过上述研究，我们认为盐酸羟考酮缓释片联合椎体成形术及局部放疗治疗椎体转移性疼痛，可使患者获得较持久的止痛效果，可明显提高患者的生活质量。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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