美洲大蠊化学成分和药理活性

张慧琴，姚 敏，吴道勋，施米丽，刘 熙,2*

(1.大理大学药学与化学学院，云南大理 671000；2.云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南大理 671000；3.滇西应用技术大学，云南大理 671000)

美洲大蠊(Periplanetaamericana)别名蟑螂，属昆虫纲蜚蠊目蜚蠊科蜚蠊属昆虫，入药始载于《神农本草经》。近年来，国内外学者在美洲大蠊有效成分的提取分离、结构鉴定、药理活性、基因表达及质量控制方面的研究取得了较好的成绩[1]。现以美洲大蠊为原料开发的制剂如康复新液、肝龙胶囊、心脉隆注射液、消癥益肝片等系列新药已广泛用于临床。

1 化学成分研究

化学成分是美洲大蠊发挥活性的物质基础。美洲大蠊化学成分研究始于20世纪80年代初，目前已知的主要有蛋白质、脂肪酸、核酸、多糖、信息素、昆虫神经肽、异黄酮等。

1.1 蛋白质与氨基酸

蛋白质是生命活动的最基本物质，氨基酸则被认为是蛋白质合成的基石[2]。研究者[3]采用氨基酸自动分析仪和氨基酸比值系数法测定美洲大蠊中游离氨基酸和水解氨基酸的种类及含量，结果显示美洲大蠊富含谷氨酸、赖氨酸、门冬氨酸等18种氨基酸，其中必需氨基酸含量占氨基酸总量的35.37%，药效氨基酸含量高达45.43%。

1.2 核苷类物质

核苷类物质是构成RNA和DNA的前体物质，是生物氧化和能量代谢中的能源物质，也是抗肿瘤和抗病毒药物的中间体[4]。目前，美洲大蠊中已分离鉴定出含有肌苷、腺苷、尿嘧啶、次黄嘌呤等核苷类成分[5]。

1.3 信息素

美洲大蠊向体外释放的信息素主要有性信息素和聚集信息素。性信息素由直肠垫分泌细胞产生，主要为Periplanone A、B、C、D(结构如图1所示)，成分多属于倍半萜类[6]。腺体分泌的聚集信息素由引诱剂和滞留剂两部分组成，主要为氨类、有机酸类和小分子烃类化合物，但不同种类蟑螂的聚集信息素存在着不同程度的种间效应[7]，其中性引诱剂结构如图1所示。

1.4 脂肪与脂肪酸

脂肪与脂肪酸在昆虫进化过程中起着重要作用，现已报道美洲大蠊油脂中主要由烷烃类、脂肪酸类及其酯类化合物组成，且不饱和脂肪酸类化合物含量较高；脂肪酸及其酯中又以油酸含量最高，亚油酸、棕榈酸、3-二十碳炔含量次之。饱和脂肪酸有十六烷酸，不饱和脂肪酸有十八碳二烯酸和十八碳烯酸。其中亚油酸为人体必需脂肪酸，有防治冠心病和降血脂的作用，棕榈酸和油酸也是常见的膳食脂肪酸[8-9]。

1.5 糖类

糖类化合物具有多种药理活性，包括抗肿瘤、调节免疫功能、抗消化性溃疡、抗衰老、神经保护作用等作用[10]。目前盐提法和稀碱法是美洲大蠊多糖提取的主要方法，在此基础上研究者[11]采用紫外-可见分光光度法测出美洲大蠊中含有大量的氨基葡萄糖类化合物，采用苯酚硫酸法测出美洲大蠊多糖的含量高达 45.65 mg/g。李夸巧等[12]从美洲大蠊中分离得到具有体外抗肝纤维化作用的活性提取物ML-D中化学成分也主要含黏多糖。

图1 美洲大蠊信息素主要成分Fig.1 The major pheromone components of Periplaneta americana

1.6 多肽

1.6.1 昆虫神经肽 昆虫神经肽及其受体能够调控昆虫发育、滞育、代谢、变态、生殖等一系列生理过程[13]。内分泌神经肽原肛肽是从美洲大蠊中分离得到第一个具肌刺激活性的神经肽。后续研究中又从美洲大蠊中分离检测到如咽侧体抑制神经肽、焦激肽、FaRPs肽、激肽、脏腑周激肽等一系列重要的昆虫神经肽[6]。

1.6.2 抗菌肽 昆虫抗菌肽是昆虫在受到微生物侵袭时刺激产生的最主要的免疫应答因子，具有抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤等活性[14]。李飞栋等[15]采用改进的聚丙烯酰胺凝胶电泳对美洲大蠊抗菌肽进行分离，检测到3种抗菌肽的分子质量分别为6.1、16.1、20.0 ku。

1.6.3 环肽 研究者[16-17]从美洲大蠊提取物中共分离得到12个环肽成分，分别鉴定为8-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one,cyclo-(L-Phe-L-Pro),cyclo-(Pro-Ile),cyclo-(L-Pro-D-Leu),brevianamide F,cyclo-(Ile-Ala),cyclo-( L-Val-L-Pro),cyclo-( L-Pro-L-Tyr),cyclo-(Trp-Val)-dipeptide,(-)-(1S,3S)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acid,cyclo-(Tyr-Gly),3,6-dimethyl-2,5-diketopiperazine。

1.7 其他

美洲大蠊中除含有以上成分外，还含有常量元素(如钾、钠、钙、砷、铅、镁、磷)、酶类(如蛋白酶、葡聚糖酶、酯酶、木瓜蛋白酶、淀粉酶、消化酶等)、细胞色素、有机酸、几丁质、碳酸钙、维生素、甲壳素、巩膜素、异黄酮、表皮生长因子等多种成分。

2 药理活性研究

对美洲大蠊化学成分的深入研究是为了更好的研究其药理活性，其主要药理活性如下。

2.1 促进组织修复

众多研究者对美洲大蠊提取物及其制剂在促进组织修复作用方面的研究发现，其外用对烫伤、烧伤、褥疮等有促进肉芽组织生长，改善局部血液循环，促进炎性物质清除和创面坏死组织脱落的作用，在促进创面愈合同时又避免瘢痕形成[18]；内服对溃疡有促进黏膜再生、缩短溃疡修复时间的作用，对结肠炎可通过调节相关炎症因子如NF-KB、IL-1β、IL-4，从而抑制Thl介导的炎症反应，进而发挥促进组织修复作用[19]。

2.2 抗肿瘤

众多美洲大蠊体外对肿瘤细胞增殖抑制作用研究结果显示，美洲大蠊提取物对肺癌细胞株NCI-H460和NCI-H446均有较好的细胞毒活性，且能诱导细胞周期发生阻滞。对肝癌细胞株SMMC-7721、红白血病细胞株K562、人结肠癌细胞株HCT116 、鼻咽癌细胞株CNE、肺癌细胞株A549和H125、口腔上皮癌细胞株KB均有不同程度的抑制作用，还可上调宫颈永生化上皮细胞H8的增殖抑制作用[20]；美洲大蠊体内抗肿瘤也有很好的效果，张丹等[21]用美洲大蠊提取物治疗S180肉瘤和H22肝癌的荷瘤小鼠，发现其对S180肉瘤小鼠抑瘤率达55.61%，对H22肝癌小鼠的抑瘤率达46.23%。进一步研究发现，美洲大蠊也可抑制裸鼠人肝细胞Bel-7402移植瘤的血管生成，调控Lewis肺癌细胞接种小鼠的细胞周期和凋亡基因，诱导细胞凋亡，使抑瘤率高达81.08%[22]。同时，美洲大蠊与环磷酰胺联合给药能在提高药物抑瘤效果的同时增强机体免疫力，具有减毒增效作用[23]。

2.3 提高免疫力

美洲大蠊可作用于免疫系统的多个环节达到提高免疫力的作用。研究发现，在免疫器官方面，美洲大蠊对正常小鼠免疫器官无明显作用，但能提高荷瘤小鼠和环磷酰胺所致免疫低下小鼠的免疫器官指数；在免疫细胞方面，美洲大蠊水提物可提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能，提高CD4+与CD8+T细胞在正常动物外周血中的比值，美洲大蠊抗肿瘤活性部位CⅡ-3也有增加前胃癌细胞荷瘤小鼠T细胞与B细胞比例的作用[24]。康复新液可提高免疫活性细胞对特异性抗原应答的能力，提高巨噬细胞对鸡红细胞的吞噬功能，增加体液免疫中血清溶血素的生成，对补体溶血系统有较强的促进作用，对非特异性免疫中单核巨噬细胞碳粒清除能力也有显著提高[25]；在免疫分子方面，康复新液能升高细胞因子 IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α，从而提高非特异性免疫功能[21]。

2.4 其他

美洲大蠊除以上药理活性外，对革兰阳性菌(如枯草芽胞杆菌ATCC6633、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌)和革兰阴性菌(如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌及牙龈卟啉单胞菌ATCC33277)均有较好的体外抑菌作用[26]；对肝硬化、肝纤维化、CCl4所致急性肝损伤等肝损伤有很好的疗效[27]；且美洲大蠊提取物具有体外抗氧化能力和自由基清除的能力，能够改善机体的功能，提高细胞活性[28]。

3 展望

美洲大蠊作为传统药用昆虫，入药历史悠久，药用价值广泛。随着医药科学研究的不断深入，人们已经发现美洲大蠊不仅在药物开发上具有广阔前景，同时其抑菌作用、促进组织修复作用明显，可作为洗漱用品和护肤品有效活性成分，其解酒、养胃、提高免疫力的功能可开发成保健品。另外，美洲大蠊富含多种氨基酸，蛋白含量达65%，也是宠物、珍稀动物和名贵水产品养殖等的优良饵料。目前，云南、四川、安徽、山东等省区已经建成大规模的美洲大蠊人工养殖基地，以美洲大蠊为中心的产业链现已初步形成，但其基础研究仍有欠缺。首先，美洲大蠊有多种药理活性，但是目前还未分离得到确切的活性化合物单体；其次，对已知活性部位及其制剂的深入研究需要进一步阐明其作用机制和药效物质基础，并建立稳定可靠的质量控制标准，为美洲大蠊进一步开发利用提供理论支持。当然，对美洲大蠊的研究还在继续深入，2016年四川好医生药业和四川大学共同发布了美洲大蠊全基因组研究的阶段性成果，加之新技术新设备的不断出现，预示着人们将会对美洲大蠊有更加全面的认识，将有更多以美洲大蠊为原料的药用制剂、保健品、日化用品投入市场。

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