补肾活血方对肾虚血瘀型子宫内膜异位症不孕患者子宫内膜容受性的影响*

李 潇，周艳艳

1.河南中医药大学第二附属医院妇产科(郑州 450002)，2.河南省中医院妇产科(郑州 450002)

子宫内膜异位症的发生与卵巢功能异常、盆腔微环境改变以及免疫功能异常等有关，约有40%～50%患者发生不孕现象，是育龄期女性不孕的重要因素之一，与未患子宫内膜异位症患者相比，其不孕发生率约高20倍[1]。正常情况下，子宫内膜覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即可成为子宫内膜异位症，这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量"月经"而引起种种临床现象。西医针对子宫内膜异位症所致的免疫功能异常、排卵障碍、黄体形成不良等有显著疗效，但其会出现子宫内膜容受性下降等不良反应，效果较差[2]。在日前举行的第二届中日妇科领域交流峰会上，妇科专家们达成共识，认为术后药物辅助治疗对于预防复发尤为重要。诸如促性腺激素释放激素激动剂等药物，对内异症治疗有一定疗效，一方面可直接用于控制病灶，另一方面可用于手术后辅助治疗，预防内异症复发。中医药治疗子宫内膜异位症不孕患者疗效显著，具有独特的优势。其中补肾药物与激素作用相似，能调节机体内分泌水平，有效改善患者生殖功能，使妊娠率提高。活血药物能使卵巢血流阻力降低，使卵巢血液供应得以改善，促使卵泡发育、排卵[3]。与正常者相比，子宫内膜异位症在卵泡发育阶段卵巢局部血流阻力明显升高，降低流速，给予活血化瘀治疗后能使局部血供改善，促使卵泡发育，使优势卵泡排卵率提高[4]。由此可见致使子宫内膜异位症患者不孕的一个重要因素为肾虚血瘀。桂枝茯苓胶囊是临床治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症不孕的常用药，但单一用药难以达到理想的疗效。部分研究显示，对子宫内膜异位症不孕患者实施补肾药物治疗，能调节机体内分泌水平，与激素作用类似，能改善生殖功能，提高妊娠率；活血药物能使卵巢阻力降低，改善卵巢血供，为卵巢提供充足的营养，促进其发育、排卵[5]。本研究选择在我院接受治疗的88例肾虚血瘀型子宫内膜异位症不孕患者为观察对象，分析补肾活血方对肾虚血瘀型子宫内膜异位症不孕患者子宫内膜容受性的影响。

资料与方法

1 一般资料

选择2015年2月至2017年1月我院收治的子宫内膜异位症不孕患者88例，根据随机数字表法将所有患者分为两组。研究组:44例，年龄22～37岁，平均年龄(29.48±3.79)岁；不孕年限0.5～10.5年，平均不孕年限(2.71±2.03)年；继发性不孕20例，原发性不孕24例。对照组:44例，年龄23～37岁，平均年龄(29.50±3.76)岁；不孕年限0.5～10.5年，平均不孕年限(2.74±2.01)年；继发性不孕21例，原发性不孕23例。本研究经我院伦理委员会审核批准。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

诊断标准:符合《妇产科学》[6]中关于子宫内膜异位症不孕的相关诊断标准：配偶生殖功能正常，夫妻性活正常，未避孕而婚久不孕，或存在流产史或孕育史者；②血清EmAb为阳性；卵巢双侧或单侧巧克力囊肿直径≤3 cm；CA125≤30 IU/L。符合《中医妇科学》[7]中肾虚血瘀型相关诊断标准，主症：腰膝酸痛；婚久不孕；经色紫黯夹血块，块下痛减；经行腹痛；次症：发枯或齿摇；小便清长；性欲淡漠；小便余沥或失禁；五心烦热；精神疲倦；头晕耳鸣；皮肤干燥；失眠健忘。舌脉：苔薄白，舌质暗淡或见瘀斑或红；或见舌底脉络迂曲；脉沉细或细涩，符合上述全部主症和≥2项次症，参考舌脉即可诊断。纳入标准：已婚且有生育要求的女性；自愿加入本次研究，且签署知情同意书者；年龄22～37岁；包块直径<4 cm。排除标准：生理缺陷、先天生殖器官畸形所致的子宫内膜异位症不孕；配偶生殖功能异常；合并风湿病等免疫性疾病；精神病史；合并心、肾等重要器官严重不全者；过敏体质者；合并盆腔恶性肿瘤、盆腔炎症、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症；入组前2个月接受激素类或免疫类药物治疗者。

2 治疗方法

给予对照组口服桂枝茯苓胶囊(国药准字Z10950005；规格：每粒0.31g)治疗，3粒/次，3次/d。经期停服，连续治疗6个月经周期。给予研究组补肾活血方治疗，药物组成：菟丝子、肉苁蓉、黄芪各15 g，熟地24 g，山药、当归、龙血竭各10 g，丹皮、苏木、白芍各12 g，三棱、川芎、莪术、桃仁各9 g，山药30 g，甘草、红花各6 g。临证加减：乳房胀痛者，加郁金10 g、柴胡6 g；腰酸明显者，加杜仲15 g；脾胃虚弱者，加砂仁5 g、炒白术15 g；痛经者经前去山药，加川楝子10 g、制没药10 g。将上述药物加入300 ml的凉水中进行20 min浸泡，随后以武火煎至沸，而后转为文火煎20 min，取200 ml药汁，再加入200 ml水煎煮20 min，取150 ml药汁，混合两次药汁，分早晚两次服用，经期停服，连续治疗6个月经周期。

3 疗效评价标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[8]中相关标准评估两组疗效和中医症状积分。临床疗效。治愈：实验室检查、临床体征与症状恢复正常，成功受孕；好转：与治疗前相比实验室检查、临床体征与症状明显好转，盆腔包块无变化或缩小，未受孕；无效：未达到上述标准或加重。治愈率与好转率之和为总有效率。中医症状积分。腰膝酸痛、婚久不孕等主症和小便清长、性欲淡漠、五心烦热、精神疲倦等次症，按无症状、轻、中、重四个等级，相应得分为0分、1分、2分、3分，舌脉不计分。以尼莫地平计算法计算：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%=中医症状积分。血清指标：分别采集两组患者治疗前、治疗6个月经周期后10 ml空腹静脉血，行10 min的3000 r/min离心操作，取上清液，检测IL-8、VEGF、TNF-α值，以酶联免疫吸附试验测定，仪器为美国bio-radimark酶标仪。分别采集两组患者子宫内膜组织，行免疫组化检测，因VEGF主要存在于毛细血管的上皮细胞和内皮细胞的胞浆中，以100个细胞中阳性的细胞个数和细胞浆的浅、中、深等着色深度进行子宫内膜组织VEGF阳性表达率判定。判定标准：阳性细胞数<10%，细胞不着色为阴性；阳性细胞25%～50%，细胞轻度着色呈淡黄色为弱阳性；阳性细胞数50%～75%，细胞着色成黄色为阳性；阳性细胞数>75%，细胞着色明显，呈棕黄色为强阳性[8]。强阳性率、阳性率与弱阳性率之和为总阳性表达率。记录两组用药安全性。

4 统计学方法

使用SPSS 19.0统计学软件包处理试验结果数据，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组临床疗效比较

与对照组相比，研究组治疗总有效率较高，差异具有统计学意义(χ2=4.889，P=0.027),见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2 两组治疗前后中医症状积分比较 对照组和研究组治疗前中医症状积分分别为(11.32±2.90)分、(11.34±2.91)分，差异无统计学意义(t=0.869，P=0.390)。治疗后研究组中医症状积分为(6.22±1.84)分低于对照组的(8.93±2.13)分，差异具有统计学意义(t=61.278，P=0.000)。

3 两组治疗前后血清指标比较

对照组治疗前IL-8、VEGF、TNF-α水平与研究组比较，差异无统计学意义(t=0.662、0.132、0.132，P=0.511、0.254、0.896)。治疗后两组IL-8、VEGF、TNF-α水平较治疗前均有明显降低，研究组IL-8、VEGF、TNF-α水平低于对照组，差异具有统计学意义(t=78.689、28.841、105.204，P=0.000),见表2。

表2 两组治疗前后血清指标比较

4 两组治疗前后子宫内膜VEGF阳性表达率比较 两组治疗前阳性表达率比较，差异无统计学意义(χ2=0.124，P=0.725)。对照组和研究组治疗后阳性表达率均低于治疗前，差异无统计学意义(χ2=13.244、27.608，P=0.725)，治疗后研究组阳性表达率低于对照组，差异具有统计学意义(χ2=4.583，P=0.032),见表3。

表3 两组子宫内膜VEGF阳性表达率比较[例(%)]

5 两组用药安全性比较 研究组和对照组在治疗期间均未出现明显的不良反应和过敏反应。

讨 论

祖国传统医学中并无“子宫内膜异位症”的病名记载，根据患者的临床表现，可将其归属于“月经病”、“痛经”、“癥瘕”、“不孕”、“无嗣”等范畴。中医认为子宫内膜异位症的基本病机为肾虚血瘀，其不孕的根本为肾虚，血瘀为其之标。肾藏精主生殖，为先天之本，肾中精气是机体物质构成的基础，其能维持机体生殖功能和生长发育[9]。《素问·六节藏象论》中记载“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。《素问·金匮真言论》中记载“夫精者，身之本也”。基于肾虚血瘀是子宫内膜异位症不孕的病机，根据“虚者补之”、“治病必求于本”、“实则泻之”、“扶正祛邪”的原则，应以活血化瘀、补肾填精治疗[10]。补肾填精是治疗子宫内膜异位症不孕的关键，其以调补肾阴肾阳和补益肾气着手，补阳不忘阴，补阴不忘阳，阴中求阳，阳中求阴，充盛肾中阴阳，协调两者平衡，阴平阳秘。肾精充盛，肾气化生有源。充足精血，则充盛肾气，冲任得养则胎孕乃成[11]。因“肾旺自能荫胎”，“胞络系于肾”；又因“阴阳完实，交而孕，孕而育”，故补肾填精还能避免孕后胎陨[12]。胞宫血阻，不利胞脉，冲任无法相资，而无法摄精成孕，给予活血化瘀治疗[13]。子宫内膜异位症不孕以肾虚为本，加上患者伴有“妇人之生，有余于气，不足于血”，精血欠佳，因此不能妄用破血逐瘀之品，避免耗伤患者精血，致使肾气损伤，应选择养血活血之品，而生新血，充盛精血，两精相搏，最终成孕[14]。

在现有医学条件下，腹腔镜确诊、手术加药物治疗是内异症治疗的"金标准"。 易复发是内异症的特征之一。数据显示，内异症两年复发率约为21.5%，5年复发率约为40%至50%。根治内异症在理论上需要彻底切除病灶，但在实际临床操作中有一定困难，特别是对重度内异症及深部内异症患者而言。患者如受孕，异位内膜可有蜕膜样改变。这种异位内膜虽在其他组织或器官内生长，但有别于恶性肿瘤的浸润，本病发生的高峰在30～40岁。根据我国2015版《子宫内膜异位症诊治指南》，内异症的治疗方法可分为手术治疗、药物治疗、介入治疗、中药治疗及辅助治疗(如辅助生殖技术治疗)等。专家指出，内异症治疗须遵循个体化原则，结合患者的年龄、症状、病灶部位等因素，以及患者的生育要求和既往病史来综合考虑。子宫内膜容受性下降是子宫内膜异位症患者不孕的重要因素之一。本研究中，研究组治疗总有效率高于对照组，IL-8、VEGF、TNF-α水平、中医症状积分、子宫内膜VEGF阳性表达率低于对照组。汤伟伟等[15]学者对子宫内膜异位症相关性不孕患者采用补肾活血汤治疗，结果显示可有效改善子宫内膜的类型及血流分布情况，增加子宫内膜厚度及VEGF的表达，提高子宫内膜容受性，提高子宫内膜胚胎容受性。由此可见，补肾活血方是治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症不孕的良方。补肾活血方主要由菟丝子、肉苁蓉、黄芪、熟地、山药、当归、龙血竭、丹皮、苏木、白芍、三棱、川芎、莪术、桃仁、甘草、红花等中药组成，方中熟地、菟丝子、肉苁蓉、山药为君药，熟地具有养血滋阴、益精填髓之效；菟丝子可起到养肝明目、补肾固精的作用；肉苁蓉能温肾助阳、补肾益精之效；山药可健脾以助补益肾气，四药合用共奏益精填髓、补肾益气的功效。以龙血竭、白芍、三棱、莪术为臣药，龙血竭具有化瘀止血的作用；白芍能滋阴补肾、补肾益精之效；三棱、莪术能消积止痛、破血祛瘀、消癥的作用，四药合用可共奏活血化瘀、补肾填精的功效。当归、苏木、桃仁、红花、丹皮、川芎为佐药，当归能活血补血、去瘀血生新血；苏木、桃仁、红花能补气生血、生津、行血；丹皮能活血凉血、避免瘀血日久而化瘀热；川芎能下行血海、活血行气，兼具引经药之功效，调畅气机，运行血液，布化津液，七药能助君、臣药，发挥活血化瘀、补肾填精的作用。甘草为佐药，能调和药性、益气补中。全方可起到活血化瘀、滋肾填精、阴阳双补、气血并治功效，行血而不动血，散瘀而不耗血，祛邪而不伤正，兼顾标本。现代药理学研究显示，三棱能扩张血管、加快血流速度、抑制血小板聚集，能促进瘀血吸收；莪术中富含的姜黄素，能增强毛细血管通透性，抑制血小板聚集，能使纤维蛋白溶解作用增强；红花和桃仁能增加纤溶，抑制血小板聚集，改善血行障碍和血流阻滞等[16]。而白芍中的芍药甙、当归中所含的藁本内脂能起到调节子宫平滑肌的作用；当归多糖、黄芪多糖能调节内分泌功能，能抗维生素E缺乏，促进子宫内膜增生，上述作用均能为受孕提供良好的环境。本研究中两组均未出现明显的不良反应和过敏反应，说明补肾活血方不会增加药物毒副反应，安全性较高。本研究仍存在一定的不足之处，如纳入样本较少，结果可能存在一定的偏倚；未对患者治疗后妊娠情况进行随访调查等，后期仍需多中心深入研究。

综上所述，对肾虚血瘀型子宫内膜异位症不孕患者行补肾活血方治疗安全性较高，能有效减轻患者临床症状，减轻局部炎症反应，提高临床疗效，改善子宫内膜容受性。

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