葶苈大枣泻肺汤合苓桂术甘汤加减治疗晚期肺癌合并恶性胸腔积液临床研究*

李秋荐，耿 良

郑州大学附属肿瘤医院(郑州 450000)

肺癌为临床具有较高发病率的恶性肿瘤，不仅可严重影响患者的生活质量，同时也可对患者的生命安全造成严重的威胁[1-2]。恶性胸腔积液(MPE)为晚期肺癌最为常见的并发症，其可诱发呼吸、循环衰竭，进而对患者的预后造成严重的影响[3]。胸腔闭式引流及药物化疗为目前治疗晚期肺癌合并MPE最为主要的方法，但其治疗效果往往并不十分理想，而近年来临床观察显示，辨证应用中药汤剂在晚期肺癌合并MPE的治疗中具有较为理想的应用效果[4-5]。本研究将葶苈大枣泻肺汤和苓桂术甘汤加减应用于晚期肺癌合并MPE的治疗中，效果较好。

资料与方法

1 一般资料

将80例晚期肺癌合并MPE患者作为观察对象，并应用随机数字表法将患者分为接受单纯西医治疗的对照组及接受西医联合葶苈大枣泻肺汤和苓桂术甘汤加减治疗的治疗组，每组40例。对照组：男22例，女18例；年龄40～60岁，平均年龄(51.12±8.07)岁；B超下胸腔积液深度3～6 cm，平均(4.33±1.16)cm；KPS评分60～78分，平均年龄(69.16±6.25)分；鳞癌18例，腺癌16例，鳞腺癌6例；低分化20例，中分化15例，高分化5例。治疗组：男23例，女17例；年龄40～59岁，平均年龄(51.25±8.01)岁；B超下胸腔积液深度3～6 cm，平均(4.29±1.25)cm；KPS评分60～79分，平均(69.23±6.31)分；鳞癌20例，腺癌18例，鳞腺癌2例；低分化21例，中分化13例，高分化6例。两组间一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。入选标准：经病理性检查，明确诊断为晚期肺癌；经影像学检查明确存在可测量MPE；年龄18～60岁；KPS评分≥60分；授权委托人签署知情同意书；本研究治疗方案经我院伦理委员会批准。排除标准：存在其他部位恶性肿瘤者；存在化疗禁忌症者；无法耐受中药汤剂治疗者；预生存期<3个月者；存在严重心脑血管疾病者；存在严重肝肾功能不全者；存在意识障碍者；存在免疫系统疾病者。

2 治疗方法

对照组单纯接受西医治疗，治疗方案包括胸腔闭式引流及多西他赛联合卡铂化疗。其中胸腔闭式引流每日引流量不超过1000 ml，而化疗中于化疗第1天给予多西他赛静点，用药计量为75 mg/m2，静滴时间为1 h，于化疗第2天给予卡铂静点，用药剂量为5 mg/(ml·min)，每3周化疗1次，连续治疗9周。观察组在对照组治疗的同时给予葶苈大枣泻肺汤和苓桂术甘汤加减治疗。主方：生黄芪20 g，茯苓、炒白术、葶苈子各15 g，桂枝、法半夏、泽漆各10 g，白花蛇舌草30 g，炙甘草6 g，大枣10枚。对于气虚痰湿者，加泽泻、猪苓各10 g；对于气阴两虚者，加丹参、陈皮各10 g；对于气血瘀滞者，加红花、桃仁各10 g。每日一剂，水煎300 ml，分早中晚3次温服。治疗时间同样为9周。

3 疗效评价标准

所观察的外周血T淋巴细胞CD3+亚群(CD3+)、T淋巴细胞CD4+亚群(CD4+)及T淋巴细胞CD8+亚群(CD8+)三项，检查设备应用Epics-XL Ⅱ型流式细胞仪。治疗后1、3、5、9周时，对患者进行检测 D-二聚体水平。治疗9周后检查测试患者肺功能情况，肺功能指标包括：用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/ FVC、最大呼气流速(PEER)。同时患者在治疗过程中，每组对患者进行一次B超检查，并参考实体瘤疗效评价新标准对患者的治疗效果进行评价，以胸水消失且持续超过4周者为完全缓解，以胸水减少超过50%且持续超过4周者为部分缓解，以胸水减少低于50%且无病变增加为稳定，以胸水无减少或增加为进展。以完全缓解率及部分缓解率之和为有效率，以完全缓解率、部分缓解率及稳定率之和为控制率，对比两组治疗有效率及控制率。此外，对比两组治疗期间不良反应的发生率。治疗后9周，采用生活质量核心量表(QLQ-C30)对患者生活质量进行评价[6]。

4 统计学方法

所有数据应用SPSS 20.0统计学软件进行分析，并分别应用均数±标准差及百分率表示计量及计数资料，同时以t检验及卡方检验对计量及计数资料进行统计分析。当P<0.05为存在统计学差异。

结 果

1 两组免疫功能指标分析

对照组治疗9周后CD3+及CD4+与入组时比较显著升高，而CD8+与入组时比较降低，均具有统计学意义(P<0.05)。两组入组时CD3+、CD4+及CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗9周后CD3+及CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，差异具统计学差异(P<0.05),见表1。

表1 两组免疫功能指标分析

2 治疗后两组患者D-二聚体水平比较 治疗后1、3、5、9周时，观察组D-二聚体水平均明显比对照组下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗后不同时间两组患者D-二聚体水平比较

3 两组患者治疗后肺功能情况比较 观察组FVC、FEV1、FEV1/ FVC、PEER均比对照组明显改善(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者肺功能指标比较

4 两组治疗总有效率分析 在完成9周治疗后，两组间治疗有效率比较，未见统计学差异(P>0.05)，而治疗组控制率高于对照组(P<0.05)，见表4。

5 两组治疗不良反应比较 对照组在9周治疗时间发生恶心呕吐6例，骨髓抑制5例，头晕头痛4例，腹泻14例，总发生率为72.50%。治疗组在9周治疗时间发生恶心呕吐7例，骨髓抑制6例，头晕头痛3例，腹泻10例，总发生率为65.00%。两组间比较，差异未见统计学意义(P>0.05)。

6 两组患者生活质量情况比较 排除死亡者，治疗9周后，观察组的生活质量各维度评分均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

讨 论

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，又被称为支气管肺癌。其发病原因较多，包括职业致癌因子、吸烟、电离辐射、空气污染、饮食与营养及遗传和基因改变等[7]。随着我国人口老龄化的加剧及环境污染日益加重，肺癌发病率也在不断增加，恶性胸腔积液是晚期肺癌常见伴随症。晚期肺癌合并MPE其当属中医“悬饮”的诊疗范畴，中医学认为本病的病机主要为久病中阳亏虚，而复感外邪，致津液运行失常，水饮停于胁下，故致本病的发生[8]。因水液代谢与肺、脾及肾三脏密切相关，故临床在本病的治疗中，主要以调节肺、脾及肾三脏功能为主，临床治疗效果均较为理想。

D-二聚体是一种交联纤维蛋白的降解产物，当血液处于高凝状态及纤溶活性增强时，D-二聚体的含量也会处于高水平状态，肺癌患者处于高凝状态，晚期肺癌患者尤其是恶性胸腔积液者血清D-二聚体较不伴有胸腔积液的患者要升高[9]。本研究治疗后观察组血清D-二聚体水平比对照组下降，这是因为龙葵葶苈汤可利水消肿，减轻手术创伤及放化疗对血管壁的损伤，减除血液高凝状态，从而使D-二聚体水平下降。

肺癌的形成与机体免疫功能关系密切，免疫系统会通过识别并监视肿瘤细胞并进行杀伤清除。肿瘤细胞的免疫应答主要通过T细胞介导，对T细胞亚群的测定可作为疗效及预后判定的参考指标之一。CD3+是所有成熟T细胞表面抗原表达，可协助对T细胞抗原受体的识别。T细胞可分为CD4+和CD8+T细胞，CD4+是辅助性T细胞，具有免疫正调节性功能；CD8+是T细胞主要为细胞毒性和抑制性细胞，会导致免疫功能紊乱[10]。目前吴钜凌等在肺癌大量胸腔积液患者的治疗中，将中药龙葵葶苈汤应用于其中，结果显示，龙葵葶苈汤可显著的改善患者CD3+、CD4+、CD8+等细胞免疫指标，并可改善患者的临床治疗效果。而本研究根据晚期肺癌合并MPE的临床特点，将葶苈大枣泻肺汤合苓桂术甘汤加减应用于治疗中，结果显示：葶苈大枣泻肺汤和苓桂术甘汤加减可有效的改善晚期肺癌合并MPE患者的免疫功能，并可在一定程度上改善患者的临床治疗效果，一定程度上恢复期肺功能，所得结果与吴钜凌等所得结果相一致。

本研究所应用的中药汤剂，是由葶苈大枣泻肺汤及苓桂术甘汤两方加减而成。方中以既可泻肺降气又可利水消肿的葶苈子为君药；以可益气固表、利水消肿的生黄芪，可健脾利湿的茯苓、白术为臣药，君臣药物合用，可达固表益气、健脾利湿之效；以可通阳逐水的泽漆，可健脾消痰的半夏，可清热解毒、利尿除湿的白花蛇舌草，可温阳化饮的桂枝及可补气养血的大枣为佐药，佐药合用既可助君臣之药达健脾利湿之效，又可达清热解毒之功；同时以炙甘草调和诸药[11]。

目前临床药物学研究同样证实，本研究所应用的中药汤剂组成中，葶苈子中所含有的药物有效成分，有着增强肺肾功能，改善循环的作用，有着显著的利尿作用；黄芪中所含有的黄芪多糖则具有增强免疫功能的作用；茯苓、泽漆、半夏及白花蛇舌草有效成分则有着抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用[12-13]。而目前临床研究结果同样显示，在多种恶性肿瘤的治疗中，葶苈大枣泻肺汤及苓桂术甘汤均具有较为理想的应用效果[14]。

因肺癌晚期合并MPE易于复发，目前尹金磊等研究显示，在肺癌并发恶性胸腔积液的治疗中，中药方剂清肺固金汤合苇茎汤不仅可显著降低患者的积液量，同时也可有效的改善患者的生活质量[15]。本研究受样本量有限等影响，仍需扩大样本量进一步观察。

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