还原性谷胱甘肽联合核苷类似物治疗乙肝肝硬化临床研究*

董增辉，李慧瑛 ， 吕 婷

陕西省核工业二一五医院消化科(咸阳 712000)

慢性乙型肝炎是乙肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染引起的隐匿性疾病，是引发肝硬化的主要原因[1]。乙肝肝硬化患者5年病死率高于70%，预后相对较差。抗病毒疗法通过抑制患者体内病毒复制，降低其对肝细胞的损伤，从而达到改善肝功能及生命质量的治疗目的[2]。近年来，因抗病毒药物大量使用导致病原菌耐药率上升，因此需加入其它药物提高治疗效果。核苷酸类似物是医学领域常用的抗病毒性药物，可显著抑制HBV复制[3]。其中拉米夫定及阿德福韦酯是临床常用的两种核苷酸类似物类药物。许晓梅等[4]发现阿德福韦酯可显著抑制代偿性乙肝肝硬化患者体内 HBV-DNA复制，同时促进 HBeAg 转阴；其对该类疾病的治疗效果受谷丙转氨酶、 胆红素、 凝血酶原时间、 透明质酸等因子影响。赵立新等[5]发现，拉米夫定及阿德福韦酯合用治疗HbeAg阳性失代偿期乙肝肝硬化， HbeAg转阴率高，Child-Pugh分级评分下降，肝脏储备功能得到显著改善。但两者联合使用易出现呕吐、恶心、眩晕等不良反应。彭思璐等[6]报道显示，两者在乙肝肝硬化治疗中不良反应发生率高达16.67%。还原性谷胱甘肽(Reduced glutathione,GSH)是在人体中发现最早的天然游离三肽，通过自身巯基与体内自由基结合，加速自由基排泄；同时可参与机体内某些蛋白质的合成，激活体内某些重要酶类；此外对吞噬细胞发挥作用中所产生的氧化自由基具有很强的拮抗功效，从而降低其对肝脏的损伤[7]。占国清等[8]研究发现，GSH与参麦、前列地尔等联合应用，可有效抑制机体炎症反应，阻断全身炎症反应综合征进展为多器官功能障碍综合征；周勇等[9]报道，GSH与甘草酸二胺序贯治疗抗结核药物所致肝损伤方面具有良好功效，不仅促进肝功能恢复，同时降低因损伤引发终止抗结核治疗性病例发生概率。因此本研究就GSH联合拉米夫定及阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化临床效果进行了研究，现将结果报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择2015年6月至2017年6月间本院收治的经临床症状及影像学确诊为乙肝型肝硬化患者146例。采用随机数字表法将患者均分为两组，其中对照组73例(男52例，女21例)，年龄(55.238.62)岁，病程(7.852.71)年；观察组73例(男50例，女23例)，年龄(55.418.27)岁，病程(8.042.85)年。两组患者一般资料间差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：HBsAg阳性期一年以上者；治疗初，血清HBV-DNA含量500 U/ml以上，Child Pugh评分≥7分者。排除标准：合并其他肝炎性病毒感染者；合并心源性、免疫性或其它因素所致肝硬化者。患者均自愿参与此研究，且签署知情协议书。

2 治疗方法 对照组给予两种核苷类似物类药物进行抗病毒治疗，其中拉米夫定(国药准字H20030581，规格：0.1g×14片/盒)剂量100 mg/(次·d)；阿德福韦酯(国药准字H20050803，规格：10 mg×7片)剂量10 mg/(次·d)。观察组在抗病毒治疗基础上服用GSH(国药准字H19991067，规格：0.6g×6支/盒)，剂量400 mg/次，3次/ d，持续治疗48周。

3 观察指标 ① 酶联免疫吸附法测定两组患者治疗前后血清纤维化指标(HA、PⅢ、LN)及炎性因子(TNF-、ET、IL-1)水平。② 全自动生化分析仪测定血清DBIL、AST、PTA及ALB水平。③ 荧光定量PCR法检测血清中HBV-DNA拷贝数(试剂盒购于南京比迪生物科技有限公司)，拷贝数低于1×103则为病毒转阴。HBsAg选择自动酶标法测定。

结 果

1 肝脏纤维化情况 见表1。治疗前，两组患者血清中HA、PⅢ及LN等纤维化指标间差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗，两组患者血清中上述指标均明显降低，且观察组纤维化改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组肝脏纤维化指标改善情况

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，#P<0.05

2 炎性因子变化 见表2。治疗前，两组患者血清中TNF-、ET 及IL-1阳性因子水平间差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗，两组患者上述炎性因子水平均明显降低，且观察组改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组炎性因子水平变化情况(pg/ml)

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，#P<0.05

3 肝功能改善情况 见表3。治疗前，两组患者DBIL、AST、PTA及ALB等肝功能指标间差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗，两组患者DBIL、AST明显降低，PTA及ALB水平明显升高，且观察组上述指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

4 病毒学指标 见表4。与对照组比，观察组HBV-DNA拷贝数明显降低，HBV转阴率及HBsAg /HBsAg 转化率均明显提高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组肝功能指标水平变化情况

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，#P<0.05

表4 两组患者病毒学指标改善情况

注：与对照组比，*P<0.05

讨 论

流行病学调查显示，我国人群中7%为乙型肝炎HbsAg携带者，且在肝硬化及肝癌者中HbsAg阳性率达到76.7%，代偿期乙肝肝硬化患者5年生存率为86%，而失代偿期患者5年生存率显著下降[10]。失代偿期乙肝肝硬化治疗关键在于抗病毒[11]。研究表明，HBV DNA复制率是预测肝硬化发生发展进程的独立危险因素[12]。而核苷类似物及干扰素是治疗该类疾病最常用的抗感染类药物，但干扰素并不适合于失代偿期肝硬化治疗，因此首先药物为核苷酸类似物。

核苷类抗病毒药物拉米夫定通过抑制感染性病毒体内DNA聚合酶活性或逆转录酶活性，竞争性抑制病毒的自我复制，从而发挥抗病毒作用[13]。Su等[14]研究表明，长期标准化使用拉米夫定，并结合综合管理可有效降低慢性乙型肝炎及肝硬化发病率，同时降低乙肝病毒相关疾病的病死率。阿德福韦酯为单磷酸腺苷的无环核苷类似物，通过磷酸化作用转化为有生物活性的阿德福韦二磷酸盐，后者竞争性结合ATP，阻断感染性病毒自我复制所需能量，从而达到抗病毒目的[15]。研究表明，一般来说，传统剂量阿德福韦酯是治疗慢性乙型肝炎的良好方式 ，具有较高安全性；但同时有些患者会出现肾功能异常，对于该类患者，在后期治疗过程中需调整药物剂量[16]。以上两种药物联合使用可有效抑制病毒繁殖，缓解病毒感染对肝脏造成的损伤，进而减缓肝脏纤维化进程。但该药物的长期大量使用，导致耐药菌株的出现，严重影响抗病毒疗效。因此，在临床实践中需采用其他药物进行联合治疗，实现抑制病毒复制、繁殖，降低肝损伤及炎性反应，保护肝细胞的目的。

GSH是一种含有巯基的非酶性氧化剂，参与体内三羧酸循环，可用于维持体内正常代谢，保护细胞膜完整性。研究表明，谷胱甘肽S转移酶-M1基因缺失患者在慢性乙型肝炎、肝硬化及隐源性肝硬化等方面发病率明显升高。多项研究表明：GSH可通过转甲基和转丙氨基作用，促进体内泛白合成，加速肝脏内胆红素和胆汁酸代谢，缓解肝脏组织的负担及损伤，延缓肝脏纤维化进程，达到保护肝脏的治疗目的[7]。占国清等[8]研究指出，GSH与其他药物联合使用，可通过调控机体炎症反应，阻断全身炎症反应综合征的恶化、进展；张雅芝[17]研究指出，GSH与拉米夫定联合治疗可有效降低病毒复制，优化肝功能，缓解肝纤维化进程。本研究通过GSH与拉米夫定及阿德福韦酯联合治疗乙肝肝硬化，患者肝脏纤维化、炎性因子及肝功能指标水平均明显改善，HBV转阴率及HBsAg /HBsAg转化率明显提高。

综上所述，GSH与拉米夫定及阿德福韦酯联合治疗可有效延缓肝纤维化进程，抑制炎性反应及病毒复制、繁殖，改善肝功能。

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