急性有机磷农药中毒致急性肾损伤的危险因素调查

张苏丽 ，张 贺 ，陈 洁 ，马文玲 ，祝 巍 ，胡 峰

有机磷农药作为一种低廉强效杀虫剂，对农作物损害小，因而在国内使用广、用量大[1]。但该类农药对哺乳动物急性毒性强，尤其可对人体的肺脏、心脏、脑、肾等多种器官产生损害，甚至致残、致死。既往对有机磷农药导致的肺、肝脏、心脏毒性研究较多，但是其引起的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）研究鲜有报道[2]，导致临床医师对有机磷农药致AKI的临床表现及发病机理缺乏足够的认识。为此，本研究特回顾性分析275例急性有机磷农药中毒（甲拌磷）患者的临床资料，为进一步了解、分析有机磷农药致AKI的临床特点，寻找引起AKI的危险因素提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料 收集2009-01至2016-06解放军150中心医院血液净化中毒治疗中心收治的急性有机磷农药中毒患者的临床资料，按照资料入选标准最终纳入275例。入选标准：（1）既往无糖尿病、慢性肾脏病、肝炎病史，近期无尿路感染史；（2）中毒后30 min～24 h内充分洗胃，6 h内接受阿托品、碘解磷定及血液净化等综合治疗；（3）临床资料完整。

1.2 AKI诊断标准与分级 AKI的诊断依据改善全球肾脏病预后（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南推荐，符合以下情况之一者即可诊断为AKI：肾功能急剧坏转，体内代谢产物潴留，水、电解质及酸碱平衡紊乱，48 h内血肌酐上升≥25.2 μmol/L或较原先水平增高50%和/或尿量＜0.5 ml/（kg·h），时间＞6 h（排除梗阻性肾病或脱水状态）[3]。按照血肌酐绝对值分级：1级，绝对值升高≥26.4 μmol/L或增至基线的150%～200%；2级，肌酐增至基线的200%～300%；3级，肌酐增至基线的300%以上或血肌酐≥354 μmol/L，且急性增加44 μmol/L。参照文献[4]方法计算肾小球滤过率。

1.3 治疗方法

1.3.1 内科常规治疗 对所有入院排除消化道出血的患者均立即行洗胃、导泻、活性炭吸附及时清除胃内毒物，胆碱酯酶复活剂碘解磷定早期应用，依据个体差异给予适量抗胆碱药阿托品，维持轻度阿托品化状态，持续吸氧、胃肠减压，必要时机械通气（气管插管、呼吸机应用）辅助呼吸，纠正酸中毒、维持内环境稳定、积极抗感染及营养支持治疗（维生素C、三磷酸腺苷、还原型谷胱甘肽、泮托拉唑、乌司他丁、药用炭片等）。

1.3.2 血液净化治疗 209例患者中毒后1～24 h内予以血液净化治疗，服毒量大、病情重、合并多器官功能衰竭者给予血液灌流、血浆置换等多种血液净化治疗模式。

1.4 资料搜集 所有临床资料及数据均为患者中毒后住院期间收集。统一标准及度量单位，固定两人统计并记录入选患者临床资料，包括年龄、性别、服毒量、开始洗胃时间、开始血液净化时间及治疗量、阿托品用量、碘解磷定用量、胆碱酯酶、C反应蛋白、血清胱抑素C（CystatinC，Cys C）、尿常规、肝肾功能、血脂、血糖、动脉血气分析、肾脏及肺部影像学改变、预后。其中，患者自诉服毒时间至第一次洗胃时间间隔为开始洗胃时间，自诉服毒时间至开始血液净化治疗的时间间隔为开始血液净化治疗时间。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。定量变量中服从正态分布的用描述，组间比较采用t检验，方差不齐时采用t'检验；不服从正态分布的用中位数与四分位间距[M（Q）]描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。定性变量用频数及其率或构成比描述，两组性别比较采用Pearson χ2检验，两组预后比较采用Wilcoxon秩和检验。采用多因素Logistic对影响AKI发生的因素进行回归分析，将专业上认为有意义的变量纳入分析，采用Wald χ2对自变量进行假设检验，以似然函数的大小来评价模型拟合的优劣。检验水准均为双侧0.05。

2 结 果

2.1 一般资料 275例急性有机磷农药中毒患者中男109例，女106例；平均（36.8±17.5）岁；92例（33.5%）出现AKI。92例AKI组中，男42例，女50例；平均（38.2±17.7）岁；其中69例（75.0%）出现血尿，17例（18.5%）出现蛋白尿，15例（16.3%）同时出现蛋白尿与血尿，36例（39.1%）出现少尿/无尿，其他临床特点见表1。急性有机磷农药中毒合并AKI组平均C反应蛋白（Z=6.55，P＜0.001）与血清肌酐（t'=－3.14，P=0.002）高于未合并AKI组，差异有统计学意义，其余特征差异均无统计学意义，见表1。

随着经济社会的不断发展，水土保持、林网建设也逐步深入，由“防治并重”转变为“预防为主，加强监督执法”。首先搞好宣传活动，通过电视讲话、播出电视节目、宣传标语等方式让大家认识到水土保持、林网建设工程是一项长期坚持的基本国策，防沙治沙与百姓生活密切相关。其次是组织技术人员对防治情况进行普查，并制订出监督治理方案。再次，规范监督工作，制定合理的规章制度，实现地方性立法立规，先后出台了一系列地方性法规，并举办专项人员培训班，形成县、乡、村三级监督统筹、管理网络。

2.2 合并AKI组与未合并AKI组治疗预后情况 275例患者治疗预后显示，治愈率为72.4%（199/275），病死率为0.7%（2/275）。其中，AKI组的治愈率为69.6%（64/92），病死率为1.1%（1/92）；非AKI组治愈率73.8%（135/183），病死率为0.5%（1/183）；两组治疗效果差异无统计学意义（Z=0.94，P=0.34，表2）。

2.3 AKI影响因素分析 结合临床、样本量、自变量与logitP（AKI=1）之间是否为线性关系及模型拟合优劣的综合考虑，最终模型包括中毒时间、服毒量、服毒至血液净化时间、血清肌酐与C反应蛋白。其中，中毒时间、服毒至血液净化时间及C反应蛋白为发生AKI的影响因素，中毒时间与服毒至血液净化时间的比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）为0.89（0.79，0.99）与1.12（1.03，1.21）。因为C反应蛋白含量与logitP（AKI=1）之间是非线性关系，所以OR值大小不做解释，见表3。

3 讨 论

作为一个农业大国，我国每年有机磷的产量占全世界的33.0%～35.0%，而有机磷作为高毒类化合物，带来的社会安全问题也日益明显[5]。急性有机磷中毒病情复杂，变化较快，可出现神经、循环、呼吸、泌尿等多器官功能障碍甚至器官衰竭，严重危及患者生命[6,7]。有研究指出，在胆碱能危象中AKI是急性有机磷中毒的直接损伤作用导致的，疾病一旦累及肾脏系统，患者预后往往不佳[8]。

表1 急性有机磷农药中毒AKI组与非AKI组患者临床特征分布情况

表2 急性有机磷农药中毒后AKI组与非AKI组患者治疗预后情况[n（%）]

表3 急性有机磷农药中毒发生AKI相关多因素Logistic回归分析

目前有机磷中毒引起AKI的机制尚不明确，可能有：（1）氧自由基损伤及氧化[9-11]；（2）炎性因子；（3）肾脏血流动力学改变[12-15]；（4）诱导细胞凋亡；（5）毒物在肾脏的排泄造成过氧化损伤，损伤细胞膜、线粒体、溶酶体等。重度有机磷中毒患者病情不断发展加重除与有机磷毒素经肠道吸收、肝脏再分泌形成肠肝再循环有关外，炎性打击也是重要因素。有研究显示，全身炎性反应也可能是导致AKI发生的机制[16]，重度有机磷中毒患者均伴随有全身炎性反应综合征，这是由于有机磷农药进入机体后激活免疫活性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等，启动免疫系统的应激反应，使肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）升高，从而诱导大量炎性介质如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和IL-8等释放[17,18]。及时清除过量释放的炎性介质有助于减轻机体脏器功能损伤程度，阻止重度有机磷中毒病情恶化。而C-反应蛋白是急性时相反应蛋白之一 ，正常状态下以五聚体形式存在，在酸性或碱性环境中也可分解为单体，从而引起免疫反应。C反应蛋白一方面参与机体的防御功能，另一方面对补体激活后的炎性反应所带来的潜在破坏性具有限制作用[19]。Dalvi等[20]指出C反应蛋白是评估急性有机磷中毒预后的独立危险因素。本研究发现，AKI可能与患者中毒时间长、服毒致血液净化时间长、外周血C反应蛋白升高有关。有研究表明，在中毒早期毒物刚进入血液时有一高峰浓度且毒物多以游离状态存在，因此早发现、早就医、缩短服毒至就诊时间可减少毒物的吸收，改善患者预后；早期给予血液净化治疗可加速毒物的排出，且中毒4 h内给予血液净化效果最好[21-23]。

因此，对于急性有机磷中毒患者，及早给予洗胃、缩短中毒时间、抑制全身炎性反应、早期行血液净化加速体内毒物的排出，可减缓甚至抑制AKI的发生，改善患者预后。但本研究仍有不足之处：研究病例数少；属于回顾性研究；在临床观察中也存在诸多不足，仍需肾脏病理组织形态学资料及肾脏早期损伤的敏感指标的动态监测，才能够更全面地了解有机磷农药中毒致AKI的临床特征。

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