静息态功能MRI评价轻度认知障碍背侧流视觉网络功能连接变化

刘民英，段刚



静息态功能MRI评价轻度认知障碍背侧流视觉网络功能连接变化

刘民英，段刚*

南方医科大学南方医院医学影像系，广东广州 510515；

阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者存在视觉功能异常，并可能与其他因素共同导致患者认知功能下降。本研究探讨MCI患者背侧流视觉网络功能连接的变化。本研究中所有受试者数据均来自阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）公共数据库，包括87例MCI患者以及44例健康老年志愿者。首先采用激活似然估计法（ALE）定位背侧流视觉皮层坐标位置，而后根据获得的坐标定义皮层感兴趣区（ROI）。利用上述受试者的静息态功能磁共振成像计算并比较MCI患者每对ROI之间静息态功能连接（RSFC）的变化情况。与对照组相比，晚期MCI组患者背侧流视觉皮层存在RSFC异常升高的情况，包括右侧梭状回-右侧中央后回和右侧梭状回-左侧中央后回，差异均有统计学意义（<0.001）。MCI患者背侧流视觉皮层网络内部功能连接存在异常，从而为解释认知障碍状态下高级视觉功能方面的损害提供神经生理学依据。

认知障碍；磁共振成像；休息；图像处理，计算机辅助；神经网；视觉；老年人

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者在执行运动和空间识别任务时，背侧流功能脑区活动异常[1-2]。既往研究进一步表明，AD以及轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者存在背侧流视觉脑区的连接异常[3-4]。而视觉感知功能缺陷与生活能力下降、认知功能障碍相关[5-6]。上述研究表明，背侧流视觉功能及网络连接障碍对AD和MCI患者认知功能下降具有重要作用。因此，充分认识背侧流视觉功能障碍及其机制将对了解AD相关疾病的发病和干预具有重要意义。

然而，目前对AD或MCI患者背侧流视觉网络的研究尚不充分，其主要原因为背侧流视觉功能涉及多种类别，如自体空间位置识别、运动识别等。因而在某一项研究中无法通过单一的任务刺激同时获得全面的背侧流视觉皮层定位。尽管可以通过多次实验结果基本确定背侧流的功能脑区，但由于既往功能MRI研究采用的任务模式、扫描参数等条件不一致，导致背侧流视觉皮层解剖定位存在不确定性，因而无法通过一项或若干既往研究结果定位背侧流视觉皮层。本课题组利用激活似然估计法（activation likelihood estimation，ALE）绘制背侧流视觉图谱[7-8]，这一方法将激活脑区的坐标作为空间位置的分布概率，通过将大量研究中收集到的坐标转化成空间分布概率，再进一步通过计算并施加阈值，最终获得相关脑区激活的全脑概率图谱[7]。ALE分析结果得到的激活脑区较单个神经影像研究结果更为客观，代表性更强，并具有广泛的应用价值。本研究拟从脑功能连接的层面揭示认知障碍患者背侧流视觉皮层存在的损害和异常。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究中所有受试者数据均来自阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer’s disease neuroimaging initiative，ADNI）公共数据库，共纳入2010年5月—2015年8月87例MCI患者及44例健康老年志愿者。上述受试者分为早期MCI（early mild cognitive impairment，EMCI）组52例、晚期MCI（late mild cognitive impairment，LMCI）组35例及对照组44例。各组人口学及神经心理统计见表1。

1.2 仪器与方法 采用Philips 3T MR扫描仪。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）采用平面回波序列，扫描参数：TR 3000 ms，TE 30 ms，层厚3.3 mm，翻转角80°，视野212 mm，体素大小3.3 mm×3.3 mm×3.3 mm，共140个时间容积图像。高分辨率结构像使用磁化预备快速采集梯度回波序列，扫描参数：TR 6.8 ms，TE 3.1 ms，翻转角9°，视野256 mm，体素大小1.2 mm×1.0 mm×1.0 mm。

1.3 图像预处理 rs-fMRI数据预处理使用SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件包，具体包括以下步骤。时间校正；头动校正（头动位移>2 mm或转动>2°的受试者予以剔除）；图像配准采用DARTEL工具包进行，将每位受试者原始空间的高分辨率结构像图像变换到标准MNI模板，随后将生成的变换矩阵应用到rs-fMRI图像；对配准后的rs-fMRI图像进行平滑，平滑核8 mm半高全宽高；去线性漂移；低通滤波（0.01 Hz

1.4 背侧流视觉皮层的定位及功能连接计算 本研究采用ALE方法对背侧流视觉皮层坐标进行定位[7]。其基本原理为在已发表的fMRI文献中搜集背侧流视觉皮层激活峰值坐标，并计算坐标空间分布概率，从而最终获得激活的最大概率点[9]。然后将所获得的背侧流视觉皮层激活区坐标（MNI空间）作为中心位置，制作半径为5 mm的球形感兴趣区（ROI），并基于经过预处理后的rs-fMRI图像进一步提取每个球形ROI的rs-fMRI时间序列。最后，计算每对ROI时间序列之间的相关系数，即作为每对ROI之间的静息态功能连接（resting-state functional connectivity，RSFC）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0软件，3组受试者年龄、受教育程度、简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）得分比较采用单因素方差分析，组间两两比较使用Bonferonni法进行多重比较。性别比较采用2检验。采用协方差分析比较25个背侧流视觉皮层ROI的RSFC值的组间差异，将年龄、性别、受教育程度作为协变量以剔除其影响。为校正统计次数造成结果的假阳性，检验水准设定为=0.001。组间两两比较使用Bonferonni法，<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料和神经心理学测评结果 EMCI组、LMCI组及对照组间年龄、性别、受教育程度等比较，差异无统计学意义（>0.05）。3组间MMSE评分差异有统计学意义（<0.01）。3组间受试者神经心理学量表评分见表1。

表1 各组受试者人口学资料及神经心理学量表评分比较

2.2 ALE分析结果 通过ALE分析共获得25个与背侧流视觉功能显著相关的区域（<0.01，FWE校正），主要分布于双侧枕叶、顶叶皮层。见图1、表2。

图1 ALE分析结果示背侧流视觉皮层所涉及皮层区域。蓝色区域表示激活存在显著意义的脑区（P<0.01，FWE校正）

2.3 MCI患者背侧流视觉皮层功能连接变化 本研究获得各组受试者背侧视觉网络各ROI间RSFC值（图2）。与对照组相比，LMCI组背侧流视觉皮层存在RSFC值异常升高的情况，包括右侧梭状回-右侧中央后回和右侧梭状回-左侧中央后回，差异有统计学意义（<0.001）。多重比较结果示，LMCI组上述2对脑区RSFC值均较对照组和EMCI组升高，差异有统计学意义（<0.05）；对照组与EMCI组比较，差异无统计学意义（>0.05），见图3。

表2 背侧流视觉皮层感兴趣区坐标

图2 各组RSFC结果。A、B、C分别为对照组、EMCI组、LMCI组，红色方框示LMCI患者右侧梭状回-右侧中央后回、右侧梭状回-左侧中央后回间功能连接较EMCI患者及对照组显著升高

图3 EMCI组、LMCI组患者及对照组不同脑区RSFC比较

3 讨论

本研究基于RSFC分析及ALE的方法，测量并比较MCI患者背侧流视觉皮层网络的功能连接情况。研究发现，MCI患者多处背侧流皮层存在功能连接异常，包括右侧梭状回及双侧中央后回，为解释认知障碍状态下高级视觉功能方面的损害提供了神经生理学依据。

背侧流视觉皮层在人脑中负责处理运动、空间等视觉感知信息[10]。既往研究发现，老年痴呆患者存在背侧流视觉皮层“选择性受损”，即与腹侧流视觉皮层相比，背侧流视觉皮层更容易受到AD病理过程的影响而表现出异常[1]。因此，本研究将背侧流视觉皮层网络作为研究焦点进行分析。本研究发现，仅在LMCI个体表现出背侧流视觉网络的异常变化，而在EMCI患者中则并不显著，提示背侧流视觉网络的改变在MCI患者中可能是一个长期的过程，与疾病的严重程度一致，而不是疾病的早期变化。

既往研究发现，中央后回在动作识别与执行相关任务下存在激活的情况，因而被视作运动视觉信息处理的关键脑区之一[11]；而右侧梭状回是负责物体、人脸识别的经典脑区[12]。然而，越来越多的研究表明，梭状回在背侧流的运动识别功能中起到重要作用[13]；甚至参与运动计划、提取等功能中[14-16]。另外，Kravitz等[17]指出，背侧流与腹侧流功能脑区（尤其是颞叶脑区）存在功能连接。以上研究结果均能够反映梭状回在视觉背侧流中的作用。本研究结果发现，右侧梭状回与双侧中央后回连接异常可能反映LMCI患者从物体识别到物体运动状态判断相应脑回路之间存在异常变化。此外，既往研究发现在MCI患者中存在中央后回皮层的异常激活，并被视作一种疾病状态下的脑网络重构的现象[18]。心理行为学研究也发现MCI和AD患者存在运动感知功能障碍[19]。因此结合本研究发现，可推测双侧中央后回与右侧梭状回连接的异常增强可能构成MCI患者对物体运动状态信息处理障碍的神经基础。同时，该发现提示MCI患者脑中背侧流视觉网络同样存在重构的现象，并可能反映MCI状态下的脑网络代偿机制。

本研究的局限性为，本研究利用ADNI公共数据对MCI患者背侧流视觉网络连接改变进行探索。由于此数据并未包括对受试者相应运动及空间视觉感知能力的测试结果，导致本研究不能直接将连接异常与运动或空间感知功能做出相应的直接联系，需要在今后的研究中进一步完善。将影像学发现与临床认知状况相结合，从而为更好地理解MCI患者认知、感知功能减退的深层神经机制提供更为可靠的证据。

[1] Mandal PK, Joshi J, Saharan S. Visuospatial perception: an emerging biomarker for Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis, 2012, 31(Suppl 3): S117-S135.

[2] Rizzo M, Nawrot M. Perception of movement and shape in Alzheimer's disease. Brain, 1998, 121(12): 2259-2270.

[3] Krajcovicova L, Mikl M, Marecek R, et al. Disturbed default mode network connectivity patterns in Alzheimer's disease associated with visual processing. J Alzheimers Dis, 2014, 41(4): 1229-1238.

[4] Liu Y, Wang K, Yu C, et al. Regional homogeneity, functional connectivity and imaging markers of Alzheimer's disease: a review of resting-state fMRI studies. Neuropsychologia, 2008, 46(6): 1648-1656.

[5] Rizzo M, Anderson SW, Dawson J, et al. Vision and cognition in Alzheimer's disease. Neuropsychologia, 2000, 38(8): 1157-1169.

[6] Silveri MC, Leggio MG. Influence of disorders of visual perception in word-to-picture matching tasks in patients with Alzheimer's disease. Brain Lang, 1996, 54(2): 326-334.

[7] Turkeltaub PE, Eden GF, Jones KM, et al. Meta-analysis of the functional neuroanatomy of single-word reading: method and validation. Neuroimage, 2002, 16(3): 765-780.

[8] Deng Y, Shi L, Lei Y, et al. Mapping the "What" and "Where" visual cortices and their atrophy in Alzheimer's disease: combined activation likelihood estimation with voxel-based morphometry. Front Hum Neurosci, 2016, 10: 333.

[9] Deng Y, Shi L, Lei Y, et al. Altered topological organization of high-level visual networks in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment patients. Neurosci Lett, 2016, 630: 147-153.

[10] Grill-Spector K, Malach R. The human visual cortex. Annu Rev Neurosci, 2004, 27: 649-677.

[11] Kalénine S, Buxbaum LJ, Coslett HB. Critical brain regions for action recognition: lesion symptom mapping in left hemisphere stroke. Brain, 2010, 133(11): 3269-3280.

[12] Grill-Spector K, Knouf N, Kanwisher N. The fusiform face area subserves face perception, not generic within-category identification. Nat Neurosci, 2004, 7(5): 555-562.

[13] Hashimoto N, Toyomaki A, Hirai M, et al. Absent activation in medial prefrontal cortex and temporoparietal junction but not superior temporal sulcus during the perception of biological motion in schizophrenia: a functional MRI study. Neuropsychiatr Dis Treat, 2014, 10: 2221-2230.

[14] Cheng Y, Meltzoff AN, Decety J. Motivation modulates the activity of the human mirror-neuron system. Cereb Cortex, 2007, 17(8): 1979-1986.

[15] Jackson PL, Meltzoff AN, Decety J. Neural circuits involved in imitation and perspective-taking. Neuroimage, 2006, 31(1): 429-439.

[16] Jeannerod M. Visual and action cues contribute to the self other distinction. Nat Neurosci, 2004, 7(5): 422-423.

[17]Kravitz DJ, Saleem KS, Baker CI. A new neural framework for visuospatial processing. Nat Rev Neurosci, 2011, 12(4): 217-230.

[18] Agosta F, Rocca MA, Pagani EA, et al. Sensorimotor network rewiring in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Hum Brain Mapp, 2010, 31(4): 515-525.

[19] Kavcic V, Vaughn W, Duffy CJ. Distinct visual motion processing impairments in aging and Alzheimer's disease. Vision Res, 2011, 51(3): 386-395.

（本文编辑 闻浩）

Changes of Connectivity of Dorsal Stream in Patients with Mild Cognitive Impairment by Using Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging

LIU Minying, DUAN Gang*

Impairment of dorsal visual function and its functional connectivity play important role in the reduced cognitive function of Alzheimer’s disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI) patients. This study aims to explore the functional connectivity abnormalities of the dorsal stream in patients with MCI.All the data used in this study were collected from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) database, including 87 MCI patients and 44 healthy controls. First, the cortical coordinates were located using activation likelihood estimation (ALE) analyses. Then, a series of cortical region of interest (ROI) were created based on the above coordinates. Thereafter, the pair-wise resting-state functional connectivity (RSFC) were calculated based on the resting-state functional magnetic resonance imaging data, and were compared among early MCI, late MCI and healthy controls.Compared with control group, late MCIs showed significantly increased RSFC of dorsal stream, including the RSFC between right fusiform and right postcentral gyrus, and between left right fusiform and postcentral gyrus (<0.001).The dorsal stream cortices exhibit abnormal functional connectivity in patients with MCI. This provides objective evidence to explain the high-level visual dysfunctions under MCI status.

Cognition disorders; Magnetic resonance imaging; Rest; Image processing, computer-assisted; Nerve net; Vision; Aged

R445.2；R741.02

10.3969/j.issn.1005-5185.2018.02.004

2017-10-05

2017-12-10

Chinese Journal of Medical Imaging, 2018, 26 (2): 94-98

DUAN Gang E-mail:1316364900@qq.com