血浆D-二聚体诊断肺癌合并肺栓塞的最佳临界值研究

万静萱，李红红，杨叶梦，马琳

随着人口老龄化进程的加剧、空气污染的加重，肺癌已成为严重危害人类健康的疾病之一，2015年我国肿瘤流行病统计数据显示，肺癌无论是发病率还是死亡率，均居全国癌症首位［1］，而肺栓塞是导致其死亡率升高的主要原因之一［2-3］。所以，早期诊断和治疗肺癌合并肺栓塞患者显得至关重要。一直以来，血浆D-二聚体检测广泛用于临床排除肺栓塞，对于中低度可疑肺栓塞患者常取500 μg/L作为排除肺栓塞的临界值［4］。然而，肺癌患者处于高凝状态，可激活部分凝血级联反应［5］，这导致该临界值在肺癌患者中排除肺栓塞的临床应用价值不大。本研究通过对南昌大学第一附属医院100例肺癌可疑合并中低度肺栓塞患者的资料进行分析，通过受试者工作特征（ROC）曲线探索血浆D-二聚体诊断肺癌合并肺栓塞的最佳临界值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月—2017年8月于南昌大学第一附属医院就诊的肺癌可疑中低度肺栓塞患者100例为研究对象。肺动脉栓塞Wells评分≤6 分为中低度可疑肺栓塞患者［6］。纳入标准：（1）Wells评分≤6 分；（2）通过组织病理学或细胞学确诊为肺癌；（3）行多层螺旋CT肺动脉成像（CTPA）检查、血浆D-二聚体检测。排除标准：（1）其他恶性肿瘤、妊娠、血友病、慢性肺动脉血栓栓塞症、脓毒血症、弥散性血管内凝血、肾功能不全者；（2）口服避孕药物者；（3）使用华法林或肝素治疗者；（4）1个月内有手术、外伤者。本研究经南昌大学第一附属医院伦理委员会审批通过，所有入选患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料的收集 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟情况等。

1.2.2 研究分组 根据组织病理学、细胞学及CTPA检查（采用SOMATOM Defintion AS 128层螺旋CT机进行扫描）结果将入选患者分为肺癌合并肺栓塞组35例和肺癌不合并肺栓塞组65例。肺栓塞诊断标准依据《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）》：以CTPA检查提示肺动脉管腔内出现低密度充盈缺损作为肺栓塞的诊断依据［7］。肺癌分类：根据组织病理学或细胞学进行分类［8］。肺癌分期：根据第8版国际肺癌符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；绘制年龄校正后血浆D-二聚体诊断肺癌合并肺栓塞的ROC曲线，选择Youden指数最大的切点作为最佳临界值，计算其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 100例患者年龄30～80岁，平均年龄（61.1±7.9）岁；男77例（77.0%），女23例（23.0%）；Wells评分为2（1）分，年龄校正后血浆D-二聚体水平为 946.7（3 894.9） μg/L。

2.2 肺癌合并肺栓塞组与不合并肺栓塞组患者一般资料比较 肺癌合并肺栓塞组与不合并肺栓塞组性别、年龄、吸烟情况、肿瘤类型、肿瘤分期、Wells评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肺癌合并肺栓塞组年龄校正后血浆D-二聚体水平高于不合并肺栓塞组，差异有统计学意义（P＜0.001，见表1）。

2.3 不同肿瘤类型和肿瘤分期年龄校正后血浆D-二聚体水平比较 肺腺癌组47例，非肺腺癌组53例，两组患者年龄校正后血浆D-二聚体中位水平分别为1 493.7（6 343.5）μg/L和785.2（1 448.9）μg/L，差异有统计学意义（Z=-2.621，P＜0.05）；Ⅰ～Ⅱ期肺癌组10例，Ⅲ～Ⅳ期肺癌组90例，两组患者年龄校正后血浆D-二聚体中位水平分别为469.3（1 602.7）μg/L和 1 110.0（4 750.9）μg/L，差异有统计学意义（Z=-1.976，P＜0.05）。

2.4 ROC曲线分析 年龄校正后血浆D-二聚体水平TNM分期标准分期［9］。

1.2.3 D-二聚体水平检测 治疗前取患者静脉血2 ml于枸橼酸钠9∶1抗凝管中，混匀后以 3 000 r/min离心10 min，离心机离心半径为20 cm，采用Sysmex 700生化分析仪免疫比浊法进行检测。将D-二聚体数值根据年龄水平进行校正，年龄校正后D-二聚体=D-二聚体／（年龄／50）［10］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。诊断肺癌患者合并肺栓塞的ROC曲线下面积为0.796〔95%CI（0.696，0.896）〕，最佳临界值为2 835 μg/L，对应的灵敏度和特异度分别为62.9%和92.3%，阳性预测值为81.5%，阴性预测值为82.3%，准确率为82.0%，Youden指数为0.552（见图1）。

表1 肺癌合并肺栓塞组与不合并肺栓塞组患者一般资料的比较Table 1 Baseline characteristics of lung cancer patients with PE and those without

图1 年龄校正后血浆D-二聚体诊断肺癌合并肺栓塞的ROC曲线Figure 1 ROC curve of age-adjusted D-dimer level in the diagnosis of PE in lung cancer patients

3 讨论

本研究比较了肺癌合并肺栓塞组与不合并肺栓塞组的一般临床资料及年龄校正后血浆D-二聚体水平，结果显示两组只有年龄校正后血浆D-二聚体水平有差异。同时比较不同肿瘤类型和肿瘤分期年龄校正后血浆D-二聚体水平，结果显示肺腺癌和Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者校正后D-二聚体水平高于非肺腺癌和Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者，说明年龄校正后D-二聚体水平与肿瘤类型和分期可能有关。绘制年龄校正后血浆D-二聚体水平诊断肺癌合并肺栓塞的ROC曲线，结果显示当年龄校正后血浆D-二聚体取2 835 μg/ L时，特异度高达92.3%，可以较为准确地诊断肺癌是否合并肺栓塞，对于临床上不能或不愿意行CTPA检查的肺癌患者意义重大。

D-二聚体是纤维蛋白单体经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，其增高见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，是体内血栓形成的指标之一，同时其水平高低还受年龄影响。有研究显示年龄＞50岁的患者血浆D-二聚体临界值调整为年龄×10 μg/L可以在保持灵敏度的同时，特异度增加到97%以上［10］。癌症患者将D-二聚体经年龄校正后同样可以提高诊断肺栓塞的特异度［11］，故本研究将D-二聚体均进行了年龄校正，即年龄校正后D-二聚体=D-二聚体／（年龄／50） （μg/L），以提高其诊断准确性。国内外研究已证实除了肺栓塞、高龄，血浆D-二聚体还受多种因素影响，包括恶性肿瘤、妊娠、口服避孕药物、肾功能异常、感染、弥散性血管内凝血、脓毒血症以及外伤、手术、放化疗［12-18］，所以一直以来人们都将血浆D-二聚体作为排除诊断进行研究和使用，LEE等［19］对1 068例疑似静脉血栓栓塞症（VTE）患者的回顾性研究显示，癌症患者和非癌症患者血浆D-二聚体取500μg/L作为诊断肺栓塞的临界值，灵敏度分别为86%和83%，但阴性预测值在癌症患者中低于非癌症患者（79%比96%），说明血浆D-二聚体取500 μg/L并不适用于癌症患者排除肺栓塞。本研究结果显示，当血浆D-二聚体经过年龄校正后，其临界值取2 835μg/ L时，其诊断肺栓塞的灵敏度为62.9%，特异度为92.3%，阳性预测值为81.5%，阴性预测值为82.3%，准确率为82.0%。其诊断肺栓塞的特异度可高达92.3%，误诊率仅为7.7%，可以作为一个诊断肺栓塞的良好指标。

目前国内外针对肺癌合并肺栓塞D-二聚体临界值的研究较少，FERRONI等［20］曾对108例门诊肺癌化疗患者进行了发生静脉血栓风险的预测评估，发现化疗前测得血浆D-二聚体值为1 500 μg/ L时，其预测发生静脉血栓的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为81%、69%、31%、96%。该研究显示化疗前血浆D-二聚体取1 500 μg/L为临界值可以更准确预测化疗后肺癌患者合并静脉血栓的风险，想必在诊断肺癌合并肺栓塞时血浆D-二聚体临界值可能更高，该推断与本研究结果相符。CHEN等［21］对711例癌症患者进行了血浆D-二聚体诊断静脉血栓临界值的研究，其结果表示血浆D-二聚体取981 μg/L时，癌症患者诊断静脉血栓的灵敏度为86.4%，特异度为79.4%，准确率为82.6%，其诊断静脉血栓的血浆D-二聚体界值水平低于本研究结果。主要原因可能是由于该研究纳入的肺癌患者例数较少，仅占总癌症患者的7.9%；其次是该研究对象的平均年龄低于本研究，再加上该研究的肿瘤分期不详，而本研究纳入患者中90.0%为Ⅲ、Ⅳ期肺癌。临床研究已证实肿瘤类型、肿瘤分期可影响D-二聚体水平［22-25］，与本研究相符。本研究的研究对象是肺癌且中低度可疑肺栓塞患者，排除了诸多混杂因素后得出对于肺癌中低度可疑肺栓塞患者，经年龄校正后血浆D-二聚体诊断肺栓塞的最佳临界值为2 835 μg/L，此时有较高的特异度和确诊率，能够较为准确地诊断肺栓塞，可以指导临床上不能或不愿行CTPA检查的肺癌患者何时行抗凝治疗。

本研究样本量较小，肺癌患者诊断肺栓塞血浆D-二聚体临界值的研究还有待大样本研究进行验证。另外，多数研究表明血浆D-二聚体水平与肿瘤分期及病理类型密切相关。由此可见，不同分期和不同病理类型的肺癌患者的血浆D-二聚体的最佳临界值可能会有所不同，基于肺癌分期及病理类型的亚组分析也有待未来的研究进一步深入探讨。

综上所述，肺癌患者血浆D-二聚体水平较高，对于中低度可疑肺栓塞患者，本研究推荐经年龄校正后血浆D-二聚体取2 835 μg/L作为肺癌患者诊断肺栓塞的最佳临界值，此时能提高血浆D-二聚体在肺癌合并肺栓塞患者中的诊断价值。

作者贡献：万静萱负责收集病历、分析数据及撰写论文；李红红、杨叶梦负责收集病历及分析数据；马琳负责分析数据及论文修改。

本文无利益冲突。

［1］CHEN W，ZHENG R，BAADE P D，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.DOI：10.3322/caac.21338.

［2］LAPORTE S，MISMETTI P，DECOUSUS H，et al.Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15 520 patients with venous thromboembolism：findings from the registro informatizado de la enfermedad tromboembolica venosa（RIETE）registry［J］.Circulation，2008，117（13）：1711-1716.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.107.726232.

［3］SORENSEN H T，MELLEMKJAER L，OLSEN J H，et al.Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism［J］.N Engl J Med，2000，343（25）：1846-1850.

［4］KONSTANTINIDES S V，TORBICKI A，AGNELLI G，et al.2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism［J］.Eur Heart J，2014，35（43）：3033-3069.DOI：10.1093/eurheartj/ehu283.

［5］LYMAN G H，KHORANA A A.Cancer，clots and consensus：new understanding of an old problem［J］.Journal of Clinical Oncology，2009，27（29）：4821-4826.DOI：10.1200/JCO.2009.22.3032.

［6］WELLS P S，ANDERSON D R，RODGER M，et al.Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism：increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer［J］.Thromb Haemost，2000，83（3）：416-420.

［7］中华医学会心血管病学分会肺血管病学组.急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识（2015）［J］.中华心血管病杂志，2016，44（3）：197-211.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.03.005.Chinese Medical Association of Cardiology Branch of Pulmonary Vascular Disease.Acute pulmonary embolism diagnosis and treatment Chinese experts consensus（2015）［J］.Chinese Journal of Cardiology，2016，44（3）：197-211.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.03.005.

［8］林冬梅.国际多学科肺癌组织病理新分类解读［J］.中国 肺 癌 杂 志，2013，16（6）：277-281.DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2013.06.01.LIN D M.Interpretation of IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary classification of lung neoplasms［J］.Chinese Journal of Lung Cancer，2013，16（6）：277-281.DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2013.06.01.

［9］RAMI-PORTA R，BOLEJACK V，GIROUX D J，et al.The IASLC lung cancer staging project：the new database to inform the eighth edition of the TNM classification of lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2014，9（11）：1618-1624.DOI：10.1097/JTO.0000000000000334.

［10］RIGHINI M，VAN ES J，DEN EXTER P L，et al.Age-adjusted D-Dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism［J］.JAMA，2014，311（11）：1117.DOI：10.1001/jama.2014.2135.

［11］WILTS I T，LE GAL G，DEN EXTER P L，et al.Performance of the age-adjusted cut-off for D-dimer in patients with cancer and suspected pulmonary embolism［J］.Thromb Res，2017，152：49-51.DOI：10.1016/j.thromres.2017.02.007.

［12］TIMP J F，BRAEKKAN S K，VERSTEEG H H，et al.Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis［J］.Blood，2013，122（10）：1712-1723.DOI：10.1182/blood-2013-04-460121.

［13］JEREMIAH Z A，ADIAS T C，OPIAH M，et al.Elevation in D-dimer concentrations is positively correlated with gestation in normal uncomplicated pregnancy［J］.Int J Womens Health，2012，4：437-443.DOI：10.2147/IJWH.S32655.

［14］WESTHOFF C L，EISENBERGER A，TANG R，et al.Clotting factor changes during the first cycle of oral contraceptive use［J］.Contraception，2016，93（1）：70-76.

［15］习昕，杨京华，王增智，等.根据肾功能调整D-二聚体界值在肺栓塞诊断中的价值［J］.中华医学杂志，2015，95（30）：2433-2436.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376—2491.2015.30.006.XI X，YANG J H，WANG Z Z，et al.Potential utility of a renal function adjusted D-dinler cut-off value for improving the exclusion of pulmonary embolism［J］.National Medical Journal of China，2015，95（30）：2433-2436.DOI：103760/cma.j.issn.0376-2491.2015.30.006.

［16］TRIPODI A.D-dimer testing in laboratory practice［J］.Clin Chem，2011，57（9）：1256-1262.DOI：10.1373/clinchem.2011.166249.

［17］PAPAROUPA M，SPINELI L，FRAMKE T，et al.Pulmonary embolism in pneumonia：still a diagnostic challenge results of a case-control study in 100 patients［J］.Disease Markers，2016，2016：1-8.DOI：org/10.1155/2016/8682506.

［18］孙峰，远青钊，王在义，等.感染对肺栓塞患者D-二聚体临界值的影响研究［J］.中国全科医学，2016，19（35）：4333-4337.DOI：10.3969/j.issn.1007 -9572.2016.35.009.SUN F，YUAN Q Z，WANG Z Y，et al.Effect of infection on D-dimer cut-off point in pulmonary embolism patients［J］.Chinese General Practice，2016，19（35）：4333 -4337.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.35.009.

［19］LEE A Y，JULIAN J A，LEVINE M N，et al.Clinical utility of a rapid whole-blood D-dimer assay in patients with cancer who present with suspected acute deep venous thrombosis［J］.Ann Intern Med，1999，131（6）：417-423.

［20］FERRONI P，MARTINI F，PORTARENA I，et al.Novel high-sensitive D-Dimer determination predicts chemotherapyassociated venous thromboembolism in intermediate risk lung cancer patients［J］.Clinical Lung Cancer，2012，13（6）：482-487.DOI：10.1016/j.cllc.2012.03.005.

［21］CHEN C，LI G，LIU Y，et al.A new D-dimer cutoff value to improve the exclusion of deep vein thrombosis in cancer patients［J］.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2014，15（4）：1655-1658.DOI：10.7314/APJCP.2014.15.4.1655.

［22］SUEGA K，BAKTA I M.Correlation between clinical stage of solid tumor and D-dimer as a marker of coagulation activation［J］.Acta Med Indones，2011，43（3）：162-167.

［23］UNSAL E，ATALAY F，ATIKCAN S，et al.Prognostic significance of hemostatic parameters in patients with lung cancer［J］.Respir Med，2004，98（2）：93-98.DOI：10.1016/j.rmed.2003.07.001.

［24］李绪清，肖兰，徐先敏，等.上皮性卵巢癌患者外周血血小板计数纤维蛋白降解产物及D-二聚体的变化与临床意义［J］.安 徽 医学，2017，38（3）：288-290.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2017.03.007.LI X Q，XIAO L，XU X M，et al. Changes of PLT，FDP and DD levels and its clinical significance in patients with epithelial ovarian cancer［J］. Anhui Medical Journal，2017，38（3）：288-290.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2017.03.007.

［25］谢世超.晚期肺癌患者D-二聚体水平及其临床意义［J］.临 床 肺 科 杂 志，2016，21（4）：632-634.DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2016.04.015.XIE S C.The level and its clinical significance of D-dimer in patients with advanced lung cancer［J］.Journal of Clinical Pulmonary Medicine，2016，21（4）：632-634.DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2016.04.015.