垂体瘤患者术后垂体功能减退危险因素分析研究

陈汉文，孙冰，孙海玲，张丽，徐璐

垂体瘤（pituitary adenoma，PA）是一组起源于垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞的肿瘤，是颅内最常见的肿瘤之一，根据其是否合成及分泌有生物活性的激素分为无功能性腺瘤和功能性腺瘤，其中功能性腺瘤又分为泌乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促甲状腺激素瘤、促性腺激素瘤及多激素腺瘤［1］。垂体瘤术后垂体功能减退发生率高［2］，本研究回顾性分析439例垂体瘤患者的临床资料，探讨术后垂体功能减退发生的影响因素，以总结管理经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2005—2015年在济宁医学院附属医院行外科手术的垂体瘤患者439例，其中男208例，女231例；年龄13～84岁；术前临床诊断为垂体瘤，术后免疫组织化学证实为垂体瘤，所有检验、检查于本院完成。排除标准：术后病理诊断为非垂体瘤；既往有放射、化疗、γ刀治疗史；合并甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肾上腺瘤等可能影响垂体功能的原发性内分泌疾病；合并严重心、肺、肝、肾疾病以及恶性肿瘤；术前手术资料不全、手术情况不明。

1.2 方法

1.2.1 垂体瘤大小评估 肿瘤直径＜10 mm为微腺瘤，10～40 mm为大腺瘤，＞40 mm为巨腺瘤［3］。

1.2.2 垂体功能减退评估 分别于患者入院后第2天、术后第7天8：00，在安静状态下抽取肘正中静脉血3 ml，以3 000 r/min，离心5 min，留取上层血清。采用化学免疫发光法检测血清游离甲状腺素、促甲状腺素、皮质醇、促卵泡生成素、黄体生成素、睾酮等指标，告知患者术后1个月、3个月、6个月、1年以及大于1年时1次/年来院复查。垂体功能减退为术后发生的甲状腺轴、肾上腺素轴、性腺轴中1个或多个轴功能减退［4］。（1）甲状腺轴功能减退：游离甲状腺素＜12.3pmol/L，促甲状腺素0.27～4.20 mU/L。（2）肾上腺素轴功能减退：血清皮质醇＜4.2 μg/dl。（3）性腺轴功能减退：男性睾酮＜2.41 μg/L，女性促卵泡生成素及黄体生成素＜2.5 mU/ml。

1.3 统计学方法 以Excel 2010创建初始数据库，采用Empower Stats与R软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示；计数资料以构成比表示；采用单因素及多因素Logistic回归分析影响术后垂体功能减退的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同肿瘤大小患者一般资料 439例垂体瘤患者中，微腺瘤17例，大腺瘤356例，巨腺瘤66例。不同肿瘤大小患者的一般资料见表1。

2.2 术后垂体功能减退危险因素分析

2.2.1 单因素分析 通过Empower Stats软件扫描数据关联关系模块，筛选出与术后垂体功能减退有关的变量为性别、肿瘤直径、本次是否复发、侵袭性、垂体卒中、手术方式、肿瘤是否全切、术前垂体功能减退、肿瘤复发，由于手术方式、肿瘤是否全切与肿瘤直径有关遂进行调整，将其余变量进行单因素分析，结果显示，女性、肿瘤直径、侵袭性、垂体卒中、术前垂体功能减退、肿瘤复发是术后垂体功能减退发生的危险因素（P＜0.05，见表2）。

2.2.2 平滑曲线拟合 进一步探讨肿瘤直径与术后垂体功能减退的关系，将上述可能影响两者的因素进行调整，对其进行平滑曲线拟合，见图1。

2.2.3 阈值效应分析 肿瘤直径与术后垂体功能减退之间存在阈值效应，将垂体卒中、术前垂体功能减退、肿瘤复发等因素进行调整后，对其进行阈值效应分析，结果显示，肿瘤直径＜22 mm时，OR=0.93，95%CI（0.80，1.08），P=0.322； 肿 瘤 直 径 ＞22 mm 时，OR=1.22，95%CI（1.15，1.29），P＜0.001；拐点为 22 mm。

表1 不同肿瘤大小患者一般资料Table 1 General data for patients with different tumor sizes

表2 术后垂体功能减退危险因素单因素分析Table 2 Single factor analysis of risk factors of postoperative hypopituitarism

图1 术后垂体功能减退与肿瘤直径的关系Figure 1 The relationship between hypopituitarism after operationand tumor diameter

2.2.4 多因素Logistic回归分析 将分析人群限定为肿瘤直径＞22 mm，以术后垂体功能是否减退为因变量，以性别、肿瘤直径、侵袭性、垂体卒中、术前垂体功能减退、肿瘤复发为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，肿瘤直径＞22 mm、术前垂体功能减退是影响术后垂体功能减退的因素（P＜0.001，见表3）。

表3 术后垂体功能减退影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of postoperative hypopituitarism

3 讨论

近年来，随着医学影像学、内分泌检查以及免疫组织化学技术的发展，垂体瘤的发现率明显升高，国外报道垂体瘤年发病率为1/2 688～1/865［5］。文献报道，泌乳素瘤发病率最高［6-9］。除泌乳素瘤外，手术为治疗垂体瘤的首选方式［10］。

手术治疗可以解除瘤体对正常垂体组织的压迫，恢复垂体功能，然而手术本身也可能会对正常的垂体组织造成破坏，引起垂体功能减退症（Hypopituitarism）［11-12］，即由垂体前叶产生的或者垂体后叶释放的一种或多种激素缺乏，包括腺垂体功能减退、神经垂体功能减退和全垂体功能减退。垂体瘤患者术后垂体功能减退发病率为30%～70%［4］，近年来研究表明，术前即出现垂体功能减退率为18%～88%［13-17］，本研究中术前发生垂体功能减退者占21.2%，手术后大部分患者仍存在垂体功能减退。

曾梅芳等［18］研究显示，男性、肿瘤直径大的垂体瘤患者术后腺垂体功能减退发生率高于女性和肿瘤直径小者，术后垂体功能减退与否在年龄、病理类型、手术次数及是否卒中上无差异。本研究初步扫描数据关联关系，性别、肿瘤直径、本次是否复发、侵袭性、垂体卒中、手术方式、肿瘤是否全切、术前垂体功能减退、肿瘤复发可能影响术后垂体功能。经单因素及多因素分析发现肿瘤直径和术前垂体功能减退是术后垂体功能减退发生的独立危险因素，当肿瘤直径≤22 mm时，随着直径的增加，术后发生垂体功能减退的风险增加不明显，当直径＞22 mm时，直径每增加1 mm，术后垂体功能减退的风险增加23%，即为阈值效应。国内外有研究显示肿瘤直径是术后垂体功能减退的危险因素［14-16，18-19］，但尚无关于此肿瘤直径阈值效应的报道。

术前垂体功能减退也是术后垂体功能减退的危险因素，提示应尽早识别垂体瘤临床表现，早期诊断，及时治疗，以减少术前垂体功能减退发生率，从而减少术后垂体功能减退的发病率。

本文链接：

垂体瘤术后进行定期随访非常重要，中国垂体腺瘤外科治疗专家共识指出术后第6～12周行内分泌学评估，如果发现任何一垂体靶腺功能不足，均应给予相应内分泌替代治疗，术后3个月垂体激素达到稳定状态，以后每3～6个月应去医院随诊，推荐终身随诊。这项流程需要多学科共同合作完成，但目前大部分基层医院尚未形成规范化的诊疗体系，本研究通过对济宁医学院附属医院10年的垂体瘤患者手术前后的临床资料进行比较分析，了解手术前后的垂体功能变化及并发症等，旨在为垂体瘤手术患者临床治疗提供一定帮助。

作者贡献：孙海玲进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析；陈汉文进行数据收集、整理、统计学处理、撰写论文；张丽进行结果的分析与解释、负责文章的质量控制及审校；孙冰进行论文的修订；徐璐对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

［1］LAKE M G，KROOK L S，CRUZ S V.Pituitary adenomas：an overview［J］．Am Fam Physician，2013，88（5）：319-327.

［2］JASIM S，ALAHDAB F，AHMED A T，et al．The effect of growth hormone replacement in patients with hypopituitarism on pituitary tumor recurrence，secondary cancer，and stroke［J］．Endocrine，2017，56（2）：267-278.DOI：10.1007/s12020-016-1156-6.

［3］RAVEROT G，JOUANNEAU E，TROUILLAS J.Management of endocrine disease：clinicopathological classification and molecular markers of pituitary tumours for personalized therapeutic strategies［J］．Eur J Endocrinol，2014，170（4）：R121-132.DOI：10.1530/EJE-13-1031.

［4］KIM S Y.Diagnosis and treatment of hypopituitarism［J］．Endocrinol Metab （Seoul），2015，30（4）：443-455.DOI：10.3803/EnM.2015.30.4.443.

［5］MOLITCH M E.Diagnosis and treatment of pituitary adenomas：a review［J］．JAMA，2017，317（5）：516-524.DOI：10.1001/jama.2016.19699.

［6］SHAO S，LI X.Clinical features and analysis in 1385 Chinese patients with pituitary adenomas［J］．J Neurosurg Sci，2013，57（3）：267-275.

［7］ROGERS A，KARAVITAKI N，WASS J A.Diagnosis and management of prolactinomas and non-functioning pituitaryadenomas［J］．BMJ，2014，349：g5390.DOI：10.1136/bmj.g5390.

［8］LLEVA R R，INZUCCHI S E.Diagnosis and management of pituitary adenomas［J］．Curr Opin Oncol，2011，23（1）：53-60.DOI：10.1097/CCO.0b013e328341000f.

［9］BESHAY V E，BESHAY J E，HALVORSON L M.Pituitary tumors：diagnosis，management，and implications for reproduction［J］．Semin Reprod Med，2007，25（5）：388-401.DOI：10.1055/s-2007-984745.

［10］JANE J A Jr，LAWS E R Jr.The surgical management of pituitary adenomas in a series of 3，093 patients［J］．J Am Coll Surg，2001，193（6）：651-659.

［11］WINDER M J，MAYBERG M R.Recent advances in pituitary tumor management［J］．Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2011，18（4）：278-288.DOI：10.1097/MED.0b013e32834871f6.

［12］余剑波，周倩云.慢性肾上腺皮质功能减退症十例诊治分析［J］．中国全科医学，2015，18（32）：3997-3998.YU J B，ZHOU Q Y.Analysis of the diagnosis and treatment of 10cases of chronic adrenal cortex hypofunction［J］．Chinese General Practice，2015，18（32）：3997-3998.

［13］陈刚，卓雅芬，姚瑾，等．垂体肿瘤239例临床特征分析［J］．中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志，2010，26（8）：662-665.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2010.08.009.CHEN G，ZHUO Y F，YAO J，et al．Clinical features of 239cases of pituitary adenomas［J］．Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2010，26（8）：662-665.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2010.08.009.

［14］MORTINI P，LOSA M，BARZAGHI R，et al．Results of transsphenoidal surgery in a large series of patients with pituitary adenoma［J］．Neurosurgery，2005，56（6）：1222-1233.

［15］GOLKOWSKI F，TROFIMIUK M，HUSZNO B，et al．Pituitary function after transsphenoidal surgery for pituitary adenoma［J］．Przegl Lek，2001，58（9）：825-827.

［16］WEBB S M，RIGLA M，W GNER A，et al．Recovery of hypopituitarism after neurosurgical treatment of pituitary adenomas［J］．J Clin Endocrinol Metab，1999，84（10）：3696-3700.DOI：10.1210/jcem.84.10.6019.

［17］COURSIN D B，WOOD K E.Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency［J］．JAMA，2002，287（2）：236-240.

［18］曾梅芳，蒋翠萍，叶红英，等．215例垂体腺瘤术后患者腺垂体功能评估及替代状况分析［J］．中华内分泌代 谢 杂 志，2012，28（7）：546-550.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2012.07.006.ZENG M F，JIANG C P，YE H Y，et al．Outcome of postoperative hypopituitarism and hormone replacement situation in 215 patients with pituit ary adenoma［J］．Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2012，28（7）：546-550.DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2012.07.006.

［19］TOMINAGA A，UOZUMI T，ARITA K，et al．Anterior pituitary function in patients with nonfunctioning pituitary adenoma：results of longitudinal follow-up［J］．Endocr J，1995，42（3）：421-427.