转录因子MondoA在糖代谢中的研究进展

崔潞晴，黄德玉，陆启荣，邵羊阳，王 旭，程古月，郝海红，彭大鹏，袁宗辉，戴梦红

(华中农业大学国家兽药残留基准实验室(HZAU)/农业部食品兽药残留检测重点实验室,湖北武汉 430070)

转录水平的调控是一个多级复杂的过程，是真核细胞基因表达调控中非常关键的一步。转录因子 (transcription factor，TF) 即反式作用因子，主要包括DNA识别或结合结构域、转录调控域及结合其他调控蛋白的调节结构域。TF可以特异性地识别并结合靶基因启动子，调控靶基因的表达[1-2]。碱性螺旋-环-螺旋 (basic helix-loop-helix,bHLH) 转录因子是目前已知的最大的转录因子家族之一，在真核生物的生长发育调控过程中具有重要作用。动物bHLH 超家族包含 A、B、C、D、E、F 6个高阶组 ，共 45个家族，每个家族由1至数个成员组成，分别参与调控肌细胞生成、神经元发生、肠组织发育及环境毒素响应等生物学过程[3]。其中B组bHLH 转录因子能够与具有 CACGTG 或CATGTTG 特征的E框 (enhancer box，E-Box) 结合。该组转录因子包括Myc (Myelocytomatosis oncogene)、Max (Myc associated factor x)、Mad (Max dimerization protein)、Mnt (Max-binding protein Mnt)、Mlx (Max-like protein x)等12个家族，Mlx家族有Mlx和MondoA 2个成员[3]。

Mlx蛋白是一种可以与转录抑制蛋白Mad和Mnt相互作用的蛋白。Billin A N等[4]在对Mlx进行深入研究时发现了一种能与其相互作用的bHLH家族新成员MLXIP(Mlx interacting protein) 蛋白，即MondoA。MondoA是属于Mlx家族的转录调控因子，能够通过保守的结构域，特异性地与含有糖类应答元件 (carbohydrate response element，ChoRE) 的启动子结合，调控细胞内糖代谢基因的表达，从而参与机体葡萄糖代谢和能量平衡的维持。MondoA与ChoRE 的结合主要通过由5个核苷酸间隔的E-Box元件 (5′-CACGTGnnnnnCACGTG-3′) 来实现[4]。MondoA的同系物，转录因子糖类反应元件结合蛋白 (carbohydrate response element binding protein，ChREBP) ，即MondoB，也能与靶基因ChoRE的E-Box元件结合，参与葡萄糖诱导的细胞能量代谢反应。

1 MondoA的分子特征

Singh P等[5]对不同物种中MondoA及其同系物MondoB的基因核酸序列进行了多方面的对比，发现Mondo蛋白的核酸序列具有高度保守性，揭示了其糖代谢功能的高度保守性。MondoA在人、猪、斑马鱼、鸡、热带爪蛙中分别位于12、14、5、15、1号染色体上。对人来说，MondoA的基因全长为8 439 bp，含有17个外显子和16个内含子；其蛋白含有919个氨基酸，具有保守的蛋白结构。MondoA羧基端 (C端) 的碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构能够介导MondoA与Mlx的二聚化及MondoA与靶基因启动子的结合。其氨基端 (N端) 含有Mondo保守结构域，该结构域对于MondoA感应胞外葡萄糖浓度变化至关重要。MondoA在体内的表达广泛，Billin A N等[4]通过Western Blot发现MondoA在人体骨骼肌、心肌、肾脏、结肠、胸腺、脾脏、肝脏、小肠、肺脏、外周血淋巴细胞等均有所表达，其中在骨骼肌中表达最为旺盛。

2 葡萄糖对MondoA活性的调控

葡萄糖对MondoA的活性具有调节作用，反之，MondoA对胞内葡萄糖稳态的维持也具有调控作用。葡萄糖促进MondoA的转录激活过程可分为两步，首先是葡萄糖刺激MondoA，使其在核内聚集，并与靶基因启动子结合，然后招募组氨酸乙酰转移酶形成复合物，使启动子组蛋白H3乙酰化，进而激活靶基因的转录。

2.1 MondoA的蛋白结构与葡萄糖感应

MondoA是一种多结构域蛋白，其N端和C端均高度保守，其中N端包含有Mondo保守结构域 (mondo conserved region，MCR)。MCR区域的缺失将使MondoA-Mlx复合物一直聚集于细胞核，在没有葡萄糖的情况下发挥转录活性[4]，可见MCR结构域在MondoA感应胞外葡萄糖浓度变化的机制中起着决定性作用。MondoA在哺乳动物中的同系物MondoB和在果蝇中的同系物d-Mio均包含有MCR，且都参与对胞外葡萄糖的感应，因而MCR也被称为葡萄糖感应模块 (glucose-sensing module，GSM)。进一步研究表明，MCR又可分为两个功能结构域，即低糖抑制域 (low-glucose inhibitory domain，LID) 和葡萄糖反应激活保守元件 (glucose-response activation conserved element，GRACE) ，这两个结构域对MondoA感应葡萄糖浓度变化起主要作用。MCR又可以分为5个不同的子结构域MCRⅠ-Ⅴ，其中MCRⅠ-Ⅳ相当于LID区域，MCRⅤ包含有GRACE区域[6]。MCR Ⅳ区含有核定位信号 (nuclear localization signal，NLS) ，MCR Ⅱ - Ⅲ区含有核输出信号 (nuclear export signals，NES) ，核输出因子通过与NES相互作用，介导MondoA穿梭出核[4]。研究表明，化合物14-3-3可介导多个蛋白的胞质定位，同样地，也可促进MondoA由细胞核输出至细胞质，这一过程就是通过MCR Ⅲ来实现的[6]。McFerrin L G等[7]通过序列分析、结构预测及功能注释研究发现在MCR Ⅳ-Ⅴ之间存在一个包含转录激活域 (transactivation domain，TAD) 的MCR 6区域，该区域也位于GRACE结构域，其氨基酸序列为281-SDTLFS-287，GRACE本身具有转录激活活性，推测该部位可能是实现MondoA的葡萄糖感应与激活的关键结构域。

研究表明，LID对GRACE的转录激活活性具有调控作用。在低糖状态下，LID可以抑制GRACE的转录激活活性，但随着葡萄糖浓度的升高，LID对GRACE的抑制可以缓慢解除[6]。这一过程对于MondoA调控葡萄糖诱导靶基因转录可能具有重要作用。

MondoA的C端包含1个碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链结构 (basic helix-loop-helix leucine region，bHLHZ)和1个二聚化及胞质定位结构域 (dimerization and cytoplasmic localization domain，DCD) 。bHLHZ区域与DCD结构域介导了MondoA与Mlx的二聚化，bHLHZ区域介导了MondoA-Mlx复合物与DNA的结合[4]。Mlx的结构要比MondoA短得多，只包含C端的bHLHZ区域和DCD结构域，并不含有转录激活的TAD区域，因此, Mlx并不具备真正的转录激活能力，只对MondoA的转录激活活性起辅助作用。在Mlx的bHLHZ结构域中含有一个Loop结构，该结构介导两个MondoA-Mlx复合物之间的相互结合，使两个MondoA-Mlx复合物能稳定地结合于ChoRE上相连的E-Box元件[8]。此外，在MondoA蛋白的中间一部分结构富含脯氨酸，其具体功能仍不清楚。

2.2 葡萄糖调控MondoA的亚细胞定位

葡萄糖对MondoA的亚细胞定位具有重要的调控作用。通过亚细胞定位及亚线粒体定位研究表明，MondoA为胞浆蛋白，且定位于线粒体外膜外侧[4]。研究表明，胞浆中与代谢相关的酶己糖激酶也能转移至线粒体，由此推测，线粒体上包括MondoA在内的膜蛋白，可能在细胞能量代谢中起关键作用。通常，MondoA与Mlx以异源二聚体的形式在细胞质与细胞核之间穿梭，进而调控基因的转录反应。研究表明，MondoA-Mlx复合物对于MondoA感应细胞外葡萄糖浓度变化，以及穿梭入核结合在ChoRE上发挥作用是必须的。在非活化状态下，MondoA-Mlx复合物位于线粒体膜外，当细胞外葡萄糖浓度升高时，MondoA-Mlx复合物进入细胞核，并在细胞核内大量聚集[9]，调控糖代谢相关的靶基因的转录，且这一过程是由多个转录因子共同调控的。

2.3 葡萄糖-6-磷酸(G6P)激活MondoA

MondoA对葡萄糖浓度变化的感应主要依赖于葡萄糖代谢中间产物6-磷酸-葡萄糖 (G6P) 对MondoA的激活，而非葡萄糖本身对MondoA激活。Stoltzman C A等[9]在用葡萄糖处理细胞后发现MondoA-Mlx复合物在细胞核内聚集，但是当用葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖(2-DG)处理细胞后，MondoA-Mlx复合物在细胞核内聚集更加明显，这种区别主要是因为葡萄糖和2-DG都能被己糖激酶所催化，分别形成G6P和6-磷酸-2-脱氧葡萄糖 (2-DG6P)；G6P可以快速进入糖酵解和磷酸戊糖途径而不能大量蓄积，而2-DG6P只能以很低的速率进入磷酸戊糖途径，因而可以大量蓄积，并激活MondoA的转录活性。另外，MondoA-Mlx也会被其他的己糖所激活，例如，阿洛糖、3-O-甲基葡萄糖和氨基葡萄糖，由此可见，MondoA与糖之间存在着极其密切的联系。

3 MondoA 调控糖代谢

3.1 MondoA对糖代谢的直接调控

MondoA对糖酵解有直接的调控作用。大多数情况下，MondoA可以促进包括糖酵解相关的众多靶基因的表达，但是在少数情况下，某些基因的表达也会被MondoA所抑制。不同组织MondoA的表达水平与该组织的葡萄糖利用率相一致，比如在能量需求较高的骨骼肌、心肌等组织中，MondoA的表达水平很高，但是在机体大多数组织中MondoA只是适量地表达[4]，这也暗示了MondoA在能量提供方面的重要作用。Havula E等[10]对果蝇体内的MondoA/ChREBP-Mlx调控网络在糖代谢中的作用进行了研究，发现MondoA或Mlx的敲除均会导致果蝇幼虫对糖的利用能力减弱，致使体内糖浓度升高，即当机体摄入较高的糖时，MondoA将对其进行有效地利用，相反，如果敲除MondoA，这一过程将会失调，过多的糖类不能有效利用，进而引发代谢性疾病。另外，C.elegans基因组中也存在具有Mondo/Max-like蛋白复合物序列特征的蛋白，即MML-1/MXL-2，MML在肠道大量表达，这与其在营养感应与代谢方面的重要作用相一致。有趣的是，作为与MondoA相互作用的Mlx在机体各个组织中均有高水平的表达，这表明Mlx可能也参与一些糖代谢调控以外的其他调控过程。Imamura M等[11]在研究MondoA功能的过程中，发现MondoA失活的小鼠虽然表面看起来没什么异常，但是体内代谢发生了紊乱，其代谢所需能量绝大部分来源于脂肪酸，而正常小鼠所需能量是由葡萄糖提供的，这表明MondoA可以促进葡萄糖氧化产生三磷酸腺苷，从而为机体供能。Sartor F等[12]利用能导致肥胖及2型糖尿病的SSB(chronic sugar-sweetened beverage)处理细胞，发现SSB能促进包括MondoA在内的糖酵解及脂代谢相关基因的表达，并相对促进糖酵解，抑制线粒体代谢，这一效应可能与MondoA的调节相关。Petrie J L等[13]在研究MondoA对肝糖原靶蛋白(PTG)的调控中发现，MondoA可以通过促进果糖-2-6-二磷酸的表达，调控细胞内的磷酸化稳态，从而使PTG启动子招募MondoA，PTG表达上调。基因芯片结果表明，MondoA能够激活成肌细胞C2C12中糖酵解相关基因的表达，包括己糖激酶Ⅱ(HKⅡ)、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶(PFKFB3)，进而调控糖酵解速率[14]。同样，Stoltzman C A等[9]的表达谱研究也表明，在对照组HA1ER上皮细胞中，2-DG诱导了198个基因的表达，而在敲除MondoA后，其中152个基因的表达发生了下调，该结果表明，MondoA参与了超过75%的葡萄糖感应相关基因的转录激活。

MondoA对其他类型的糖代谢或能量代谢水平也存在一定的调控作用。Carroll P A等[15]的最新研究中也发现，敲除MondoA后，固醇调节元件结合蛋白1 (sterol adjusting element binding protein 1，SREBP1) 及硬脂酰辅酶A去饱和酶 (stearly coenzyme A desaturase，SCD) 均发生了极显著的下调，且脂代谢相关的酶脂肪酸合成酶 (fatty acid synthetase，FASN) 及调控糖异生的酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK2也发生了一定程度的下调。Nakamura S等[16]对线虫体内生殖系移除引起长寿的机制进行了研究，发现MML-1/MXL-2复合物在这一过程中发挥重要作用，且MML-1/MXL-2复合物也可以对TOR、胰岛素信号及线粒体呼吸等长寿通路进行调控。以上试验均指示着MondoA在代谢中的关键作用。

3.2 MondoA对葡萄糖摄取的调控

MondoA除了可以调控糖酵解相关靶基因外，还可以调控硫氧还蛋白相互作用蛋白 (thioredoxin-interacting protein，TXNIP) 的表达，进而通过抑制硫氧还蛋白 (redox protein thioredoxin，TXN) 活性来抑制细胞对葡萄糖的摄取[9]。MondoA通过与TXNIP启动子上的ChoRE结合，调控TXNIP的表达。TXNIP上有一段保守的抑制蛋白结构域，决定了其对葡萄糖的摄取负调控作用。也有研究显示，TXNIP可能通过与细胞葡萄糖转运蛋白GLUT1的结合，并在网格蛋白的作用下将其内化，从而抑制葡萄糖的摄取。另外，MondoA对TXNIP的同系物ARRDC4也有显著的调控作用，以达到葡萄糖摄取的抑制[9]。

有趣的是，葡萄糖通过激活MondoA的活性能够诱导TXNIP的表达，进而抑制葡萄糖摄取。相反，如果敲除MondoA则会抑制TXNIP的表达，进而导致葡萄糖摄取增加。在Han K-S等[17]的研究中还发现腺苷酸可以上调TXNIP的表达，进而形成依赖于腺苷酸的糖酵解抑制作用。另外，谷氨酰胺可以通过抑制MondoA的活性以下调TXNIP的表达。通过这一机制，在葡萄糖浓度较高，谷氨酰胺浓度较低时，细胞会抑制葡萄糖的摄取，导致细胞增殖减慢。而在葡萄糖浓度较低，谷氨酰胺浓度较高时，细胞会促进葡萄糖的摄取。葡萄糖可以上调TXNIP的表达，相反地，胰岛素使TXNIP的表达下调。2016年，Ahn B等[18]在研究MondoA对骨骼肌细胞中脂代谢及胰岛素信号的调控时，发现SBI-477可以抑制细胞对葡萄糖的摄取，这一抑制过程主要是通过抑制MondoA转录活性来增强胰岛素信号，进而抑制TXNIP及其同系物ARRDC4的表达实现的。这表明在MondoA作用下，TXNIP的上调能够负反馈地调节胞内的葡萄糖浓度升高导致的糖代谢增强，进而形成胞内葡萄糖的稳态。可见，MondoA与TXNIP对于胞内糖代谢稳态的调控都是至关重要的，任意一方的缺失都会导致细胞代谢紊乱，比如代谢的重编程。

另外，TXNIP也受细胞内其他物质或信号通路的调控作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR) 可以参与细胞内多种信号的调控，比如营养状态。mTOR同MondoA一样，都可以调控胞内糖代谢状态，Kaadige M R等[19]就糖代谢调控中二者的关系进行研究，发现抑制mTOR可以诱导糖代谢靶基因TXNIP的表达，进而抑制糖摄取，深入研究其机制，得mTOR会在胞浆与MondoA结合，从而抑制了MondoA-Mlx复合物的形成，其转录活性无法激活，靶基因TXNIP的表达也随之被抑制。反过来，MondoA-TXNIP的存在也会抑制mTOR复合物1 (mTOR complex 1，mTORC1) 的活性。Kanari Y等[20]研究表明，TXNIP的表达还可以被脂多糖所抑制，这种抑制主要是由于脂多糖抑制了MondoA-Mlx复合物的形成及其入核与TXNIP启动子上的ChoRE的结合。脂多糖为一种内毒素，可引起强烈的免疫反应，促进炎性细胞分泌多种细胞因子，而TXNIP与细胞糖代谢密切相关，由此可能发现机体炎症反应与代谢调控之间的关系。

4 MondoA对糖代谢的调控与癌症的关系

癌细胞通常会进行代谢过程的的重编程，以适应其进行生物合成的需求，从而进一步导致细胞快速生长、增殖。这种代谢重编程的主要机制为Warburg效应，即无论环境中是否有氧的存在，癌细胞都会优先通过利用葡萄糖的糖酵解提供能量[21]。由于MondoA在糖酵解方面的关键调控作用，癌细胞的代谢重编程可能与MondoA的调控相关。而葡萄糖类似物2-DG作为糖酵解过程的抑制剂，可以干扰Warburg效应，通过抑制糖基化修饰酶O-GlcNAcase，进而诱导TXNIP的表达[22]。Hong S Y等[23]研究也显示，癌细胞中PI3K-Akt信号通路的激活，促进了糖代谢过程，并抑制了TXNIP的表达，进而抑制葡萄糖转运蛋白GLUT1的膜定位，最终抑制癌细胞对葡萄糖的摄取。

MondoA-TXNIP调控回路在肿瘤的发生过程中起着重要调控作用。TXNIP在许多癌症中都扮演着肿瘤抑制子的角色，如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、白血病等。MondoA作为TXNIP的转录因子，可能在这些癌症中也发挥着同样的作用。另外，有些研究显示在某些癌症细胞中TXNIP的水平是下调的[24]，其MondoA-TXNIP调控回路受损，这可能与癌症类型或细胞类型的差异性相关。也有研究表明癌细胞中PI3K和Ras信号通路的激活导致MondoA-TXNIP调控回路的缺失，引起代谢失控，最终导致细胞增殖[25]。

另外，在大多数的人类癌症中丝裂原活化的MYC均表达失调，MYC也含有bHLHZ结构，同样也是bHLH型转录因子。MYC可以通过调控细胞内与糖、谷氨酰胺代谢相关的靶基因，来协调和改变细胞代谢与细胞周期进程，且MondoA在这一过程中发挥着至关重要的作用[25]。Dang C V[26]也发现MYC与MondoA存在许多共同的靶基因，包括调控线粒体功能、核苷酸代谢及氨基酸的生物合成等相关基因，但是，MondoA是否会通过调控这些靶基因的表达而影响MYC的蛋白活性并不清楚。急性淋巴白血病 (Acute lymphoblastic leukemia，ALL) 细胞中MondoA发生了显著的上调，且这种上调提高了ALL细胞的糖酵解速率、生存力，并形成集落[27]，Sipol A等[28]研究也发现，敲除ALL细胞中的MondoA会抑制细胞增殖。研究显示，在神经母细胞瘤中，MYC的超表达可以促进MondoA及Mlx的表达，而在MYC激活的情况下，MondoA或Mlx的缺失会导致许多蛋白和酶的合成障碍，包括谷氨酰胺合成及转运蛋白、线粒体功能相关的、糖异生及从头合成核苷酸、脂肪酸等过程中的关键酶等，进而影响细胞代谢，甚至引起细胞的协同致死效应[15]。但是癌细胞中MYC的激活会极大地提高细胞内谷氨酰胺的合成及利用，这种变化抑制了MondoA靶基因TXNIP的表达，导致葡萄糖摄取增加，也会引起细胞增殖，这一现象在三阴性乳腺癌的研究中得以验证[29]。

有研究显示，MYC促使形成的肿瘤细胞通常也需要高水平的葡萄糖或谷氨酰胺，这可能与MondoA的营养感应存在一定的相关性，且MYC与MondoA的共同靶基因LDH-A的失活会对肿瘤形成产生抑制作用[30]。由此可见，MYC-MondoA-TXNIP这一系列的调控与细胞内多个信号通路都存在一定的联系，综合调控细胞的代谢过程，且在癌细胞的增殖中发挥着重要作用，可能作为癌症治疗的靶点进行深入研究。

5 小结与展望

MondoA在感应细胞内外葡萄糖浓度的变化与调控细胞糖代谢中起着至关重要的作用，但仍存在着一些问题需要人们去研究并解决。比如，虽然G6P能够激活MondoA的转录激活活性，但其中的分子机制并不是很清楚。人类代谢性疾病通常伴随着葡萄糖代谢紊乱，癌细胞也表现为异常的葡萄糖代谢。但是MondoA在代谢性疾病和癌症中所起的作用还不是很清楚。因此，从MondoA入手，更好地理解人类代谢性疾病和癌症患者中细胞的葡萄糖感应机制，以MondoA作为靶点，将为治疗这些疾病开辟新途径。

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