IVIM技术应用于评估糖尿病患者心肌微循环的初步研究

李世兰，牟安娜，车思雨，陈辉，宋清伟，刘爱连，李智勇

糖尿病是心血管疾病一个非常重要的危险因素，已有研究报道糖尿病人群中的70%～80%是死于心血管的并发症，主要是由于机体的高血糖可导致心肌微循环自我调节机制受损，进而发展成心肌肥厚和心力衰竭，并且糖尿病患者存在微血管功能障碍已经被多项研究证明[1-3]。因此，对糖尿病患者心肌微循环状况的精准评价将非常有助于其心血管风险的监测与预后的评估。但是，心肌微循环的定量监测依旧是临床上一个棘手的难题，尚没有一个较好的检查方法能够对此进行准确地分析与定量评价。

早在20世纪80年代，Le Bihan等[4]基于传统的扩散加权成像方法，首次提出了可分别量化组织中纯水分子的真性扩散和微血管中的血流灌注的成像技术，即体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)技术，极大推动了扩散成像的全面理解与合理应用。同时，此技术被广泛应用于全身多个器官[5-7]，可以在无需对比剂的情况下进行组织的微循环灌注状况的定量评价。但是，心脏由于本身不间断的运动一直困扰着此技术的临床应用。2017年本课题组[8]已经尝试把IVIM技术用于人活体心肌的成像研究中，初步验证了此项技术的临床应用具有一定的可行性。本研究主要是利用IVIM成像初步分析正常志愿者和糖尿病患者之间心肌微循环的差异性情况。

1 材料与方法

1.1 临床资料

纳入2015年5月至2017年11月期间在大连医科大学附属第一医院3.0 T MR上成功完成心脏IVIM成像的22例正常志愿者[男10人，平均年龄(46.22±14.26)岁]和12例糖尿病志愿者[男6人，平均年龄(54.83±14.40)岁]，所有志愿者基本情况详见表1。正常志愿者的纳入标准：(1)排除心脏体检异常(心电图、超声心动图等)、有心脏手术史的人群；(2)排除糖尿病和血脂异常人群；(3)排除高血压者；(4)排除有心脏起搏器、心脏支架以及幽闭恐惧症等相对或绝对磁共振禁忌证的人群。糖尿病志愿者的纳入标准：符合Ⅱ型糖尿病的诊断标准(空腹血糖≥7.0 mmol/l、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)≥11.0 mmol/l)。所有志愿者均没有MRI检查的禁忌证。本研究已获得所在中心伦理委员会批准，所有受检者均知情并自愿签署知情同意书。

1.2 检查方法

本研究是在GE Signa HDxt 3.0 T MR上完成心脏扫描，使用心脏专用的8通道线圈，采用快速平衡稳态进动序列完成所有采集层面的扫描(左心室的短轴、二腔心、三腔心、四腔心层面等)。在IVIM扫描之前，需要人为选取扫描触发延迟(trigger delay，TD)时间，具体方法是于左心室舒张中晚期图像上观察到心肌运动幅度相对最小的时间节点作为一个初步的TD时间，在IVIM成像时可以依据心率的变化情况进行小幅度调整，以确定扫描的最佳TD时间。主要是选取左心室短轴中间部层面扫描，具体b值取0、20、50、80、100、120、200、300、500 s/mm2；相对应激励次数为2、2、2、2、2、2、2、2、4。TE 51.2 ms，TR 857 ms，层厚8～10 mm，层间距0 mm，矩阵96×128，视野35 cm×35 cm。所有扫描序列均实施心电门控与呼吸门控，IVIM扫描是在呼气末屏气时完成。

1.3 图像处理及分析

在GE ADW4.6通过Reportcard软件完成所有志愿者的左心室结构和功能参数的测量，测量方法：在左心室舒张末期手动勾画心内膜及心外膜，在左心室收缩末期勾画心内膜，可得出左心室结构参数[左心室舒张末容积(left ventricular enddiastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左心室心肌质量(left ventricular mass，LVmass)]和功能参数[(左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏输出量(stroke volume，SV)、心输出量(cardiac output，CO)、心脏指数(cardiac index，CI)]。

使用GE Functool 9.4.05a测量软件完成志愿者的IVIM成像参数，测量方法为：尽可能地选取左心室心肌整体部分、心肌边缘无伪影干扰的层面，然后手动勾画出所在层面的心内膜及心外膜，然后在GE ADW4.6采用双指数模型获取左心室心肌各参数值(ADCslow、ADCfast和f)。

同一个医师对所有数据进行两次测量，中间间隔1个月时间。两个不同的医师对所有数据进行测量。

表1 研究对象基本情况Tab. 1 Basic characteristics of all subjects

1.4 统计学分析

表2 两组间左心室结构参数和功能参数比较Tab. 2 Comparison of left ventricular structure and function parameters between the two groups

图1 男，27岁，正常志愿者。A～I为心脏左心室短轴IVIM成像原始图(对应的b值分别为0、20、50、80、100、150、200、300、500 s/mm2)。L～N为心脏IVIM成像双指数模型构建各参数伪彩图，分别为ADC slow图、ADCfast图以及f图。ADC slow、ADCfast和f值分别为3.11×10-3 mm2/s、0.16×10-3 mm2/s、0.28 Fig. 1 27 years old man from normal subject. A—I images are original images of IVIM at the left ventricular short axis view (corresponding to b=0, 20, 50, 80, 100, 120, 200, 300, and 500 s/mm2, respectively). L—N images are the pseudocolor images produced by biexponential mode using IVIM imaging (corresponding to ADCslow, ADCfast and f, respectively). The values of ADCslow, ADCfast and f are 3.11×10-3 mm2/s, 0.16×10-3 mm2/s, 0.28, respectively.

表3 所有志愿者IVIM各参数的组内一致性比较Tab. 3 Intragroup consistency of IVIM parameters in all volunteers

表4 所有志愿者IVIM各参数的组间一致性比较Tab. 4 Intergroup consistency of IVIM parameters in all volunteers

表5 两组间IVIM各参数比较Tab. 5 Comparison of IVIM parameters between two groups

2 结果

2.1 左心室结构参数(LVEDV、LVESV、LVmass)和功能参数(LVEF、SV、CO、CI)在正常志愿者与糖尿病者之间的差异性比较

基于心脏MR的测量结果显示，无论是左心室结构参数(LVEDV、LVESV、LVmass)还是左心室的功能参数(LVEF、SV、CO、CI)，在两组之间差异均无统计学意义(P＞0.05)，详见表2。

2.2 所有志愿者IVIM各参数的组间、组内一致性比较

图2 女，63岁，糖尿病5年。A～I为心脏左室短轴IVIM成像原始图(对应着b值分别为0、20、50、80、100、150、200、300、500 s/mm2)。L～N为心脏IVIM成像双指数模型构建各参数伪彩图，分别为ADC slow图、ADCfast图以及f图。ADC slow、ADCfast和f分别为2.49×10-3 mm2/s、0.09×10-3 mm2/s、0.31Fig. 2 63 years old woman with diabetes mellitus for 5 years. A—I images are original images of IVIM at the left ventricular short axis view (corresponding to b=0, 20, 50, 80, 100, 120, 200, 300, and 500 s/mm2, respectively). L—N images are the pseudocolor images produced by biexponential mode using IVIM imaging (corresponding to ADCslow, ADCfast and f, respectively). The values of ADCslow, ADCfast and f are 2.49×10-3 mm2/s, 0.09×10-3 mm2/s, 0.31, respectively.

就所有志愿者(正常志愿者+糖尿病者)而言，IVIM各参数无论是组内还是组间，其ICC检验均具有较好的一致性，均在0.90以上。详见表3、4。

2.3 IVIM各参数在正常志愿者与糖尿病者之间的差异性比较

糖尿病者的ADCfast[(0.12±0.02)×10-3mm2/s]显著低于正常志愿者[(0.15±0.02)×10-3mm2/s]，P=0.01；而ADCslow及f值在两组之间差异均无统计学意义。详见表5。正常志愿者和糖尿病者IVIM图像详见图1、2。

3 讨论

近年来，心肌微循环是一个非常热门的话题，常规影像学手段(CT、MRI、超声)往往不能准确反映糖尿病患者心肌微循环的损害情况，本研究结果也证实了这一点，正常志愿者与糖尿病者之间左心室结构(LVEDV、LVESV、LVmass)与功能参数(LVEF、SV、CO、CI)差异均没有统计学意义。因此，寻求一种手段用于糖尿病心肌微循环的定量监测是一件非常有意义的事情。

目前，对于直径小于 300 μm的冠脉微血管尚不能通过影像学检查评估，而且对于心肌微循环状态的定量评估也缺少有效的手段。公认的评价心肌活性金标准的检查方法是单光子发射计算机断层成像术及正电子发射体层摄影(position emission tomography，PET)，但是由于其成像比较复杂及较高的放射性核素要求，并且对身体的辐射危害，以及PET成像的价格较贵，因此，在临床应用上受到较大的限制[9]。Le Bihan等[4]开辟了将IVIM技术应用于活体组织的先河，发现IVIM成像是一种新的检测微循环的技术。

对于心脏IVIM成像扫描而言，TD时间是较为重要的成像参数之一，TD时间主要是在R波过后，经过一个相对延迟的时间后才开始正式触发心脏扫描，这个相对延迟的触发时间就是TD时间。其目的是为了图像采集能够在心脏舒张中晚期进行，以最大限度地减少心脏运动伪影，当然，TD时间也与患者的心率情况密切相关，需要扫描者依据心率状况进行调整。

本研究中采用IVIM双指数模型进行功能参数测量，包括ADCslow、ADCfast、f值。ADCfast更多是体现了毛细血管网内微循环灌注效应，ADCslow更多倾向于组织内水分子的扩散状态，而f值代表组织内微循环灌注效应所占的比例情况。由于患者的心律、心率、呼吸状况等均会影响到图像的采集情况，因此在扫描之前一定做好相应的沟通与训练，以期达到最好的成像效果。测量时，本研究采用的测量方法是尽可能选取左心室单层面心肌整体组织，以期减少由于选取不同节段心肌引起的差异性情况。尤其是糖尿病心肌的损害是整体性的，因此，这样的测量更有利于全面真实地反映糖尿病者心肌整体的微循环状况。

国内学者李志伟等[10]研究了11名健康志愿者的心肌多低b值扩散加权成像，两名医师对8名图像成功的志愿者进行组间比较，研究发现室间隔各部及游离壁的各感兴趣区的IVIM各参数值都有较好的一致性。本研究由同一名医师以及两名医师对正常人以及糖尿病志愿者进行心脏IVIM各参数一致性检验，发现左心室整体心肌IVIM各参数均值(ADCfast、ADCslow、f)均具有良好的一致性(ICC＞0.90)，与学者李志伟等[10]研究结果一致。因此，对于成像质量良好的人群，IVIM各参数测量上面的误差相对较少，能够较好地反映心肌的微循环状况。

Callot等[11]观察犬注入腺苷后，心肌的ADCfast和f值都显著增加，而且ADCfast较f值增加显著(25%＞7%)，这一结果提示ADCfast是反映心肌微循环情况的重要参数。本研究发现，糖尿病者的ADCfast[(0.12±0.02)×10-3mm2/s]显著低于正常志愿者[(0.15±0.02)×10-3mm2/s]，P=0.01，提示糖尿病者可能存在心肌血流灌注减低情况，其原因是血糖增高影响了血管内皮功能，从而导致微循环的自身调节机制受损。而且在正常志愿者与糖尿病者之间左心室结构(LVEDV、LVESV、LVmass)与功能参数(LVEF、SV、CO、CI)差异均没有统计学意义的情况下，糖尿病者的ADCfast存在显著降低，说明IVIM成像技术的ADCfast参数能够比常规MR结构与功能参数更早地反映出心肌微循环的变化情况，这也可能为糖尿病心肌微循环的定量评价提供了一个早期的定量指标。

本研究病例数量相对不足，病例分布可能存在差异性，期望能够继续加大样本量进行研究；同时，糖尿病病程、并发症出现情况、心脏冠状动脉情况等是否与IVIM的参数存在相关性，也需要分类研究，以期能够更好地对糖尿病患者进行分层管控与预后评估；其三，期望能够进行糖尿病患者的IVIM复查随访工作，这样就能更好地监控与评估糖尿病患者心肌微循环的变化状况与预后关系。

综上，初步提示人活体心脏磁共振IVIM成像技术有助于无创地评估糖尿病患者心肌微循环情况，具备一定的临床价值。