活性维生素D对早期糖尿病肾脏疾病炎性因子的影响

焦东梅

(山东中医药大学第二附属医院，山东 济南　250001)

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney diease，DKD)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最常见的微血管并发症之一，同时也是引起终末期肾病的常见原因[1]。目前主要通过控制血糖、使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、抗凝及改善微循环等药物治疗，但仍未完全阻断DKD的发展[2,3]。活性维生素D作为传统的钙磷调节剂已广泛应用于临床，近年来随着研究的深入，发现DKD患者血清维生素D(vitamine D，VitD)水平与炎症因子水平呈负相关，提示DKD的发生发展与VitD缺乏有关[4-5]。DKD早期存在肾小球高滤过、微量白蛋白尿等病理状态，这个阶段的干预治疗对延缓DKD从隐性转向显性发展十分关键[6]。本研究旨在观察DKD早期患者补充VitD后是否可改善炎症并降低蛋白尿。

1　 材料与方法

1.1　临床资料

选取2016年6月—2017年6月山东中医药大学第二附属医院收治的患者，符合以下标准：纳入标准：①性别不限，年龄30～75岁；②符合2型糖尿病的诊断标准[7]；③符合DKD的诊断标准：参照2014年CDS微血管并发症学组在《最新糖尿病肾病防治专家共识》[8]推荐标准，符合以下任何一项者可考虑为DKD：大量白蛋白尿；糖尿病视网膜病变合并任何一期慢性肾脏病；在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病患者中出现微量白蛋白尿；④符合DKD分期(GFR:G1-G2，UACR:A1-A3)诊断标准：参照2012年DKIGO提出的病因—肾小球滤过率—白蛋白尿(cause-GFR-albuminuria，CGA) 分期[9]。排除标准：①年龄<30岁或>75岁；②不符合DKD的诊断标准和DKD分期诊断标准；③有严重的高血压且难以控制者；④患者合并心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、酮症酸中毒、肿瘤、脑血管等疾病；⑤近期出现肺部感染等严重感染者；⑥对本药过敏者；⑦妊娠期或哺乳期女性患者；⑧依从性较差的患者。共收集86例患者，随机分为试验组和对照组各43例，两组患者性别、年龄、及病程诸方面均经过统计学处理，无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2　治疗方法

两组先进入为期两周的洗脱期。在此期间停止使用肾素—血管紧张素—醛固酮系统(rennin angiotensin aldosterone system，RASS)阻断药物。降压药物首选二氢吡啶类钙拮抗剂，若血压控制不理想的可加用α、β受体阻滞剂和(或)利尿剂，以保证入选患者的血压控制在130/80 mmHg以下。常规治疗：给予低盐低脂优质低蛋白糖尿病饮食，且保证足够热量，血糖控制范围：FBG<7.0 mmol/L、2 hPBG<10.0 mmol/L、HbA1C<7%，通过饮食控制、运动或通过服用不影响蛋白排泄的降脂药物使血脂控制达标，降压措施同洗脱期。试验组在常规治疗的基础上加用活性VitD(骨化三醇胶丸，0.25 μg/粒，上海罗氏制药有限公司，国药准字J20050021)，1粒/次/d，口服，对照组给予常规治疗。两组疗程均为3个月。

1.3　观察指标

比较两组患者治疗前后mALB、UAER、24 h尿蛋白定量的变化；hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子水平的变化。hs-CRP采用免疫荧光法，IL-6、TNF-α检测采用ELISA法，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。

1.4　统计学方法

2　结　果

2.1　试验组与对照组治疗前后尿蛋白定量等的变化

试验组治疗前后比较，mALB、UAER、尿蛋白定量均有降低(P<0.01或P<0.05)；对照组治疗前后比较，mALB、UAER、尿蛋白定量无明显改善(P>0.05)，见表1所示。

表1　两组治疗前后尿微量白蛋白等的变化

注：与本组治疗前相比，△P<0.05，△△P<0.01；与对照组治疗后相比＊P<0.05，＊＊P<0.01。试验组与对照组治疗前数据进行方差分析，治疗前无明显差异，具有可比性。表2同。

2.2　试验组与对照组治疗前后炎性因子的变化

试验组治疗前后比较，hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均有降低(P<0.05)；对照组治疗前后比较，hs-CRP、IL-6、TNF-α无明显改善(P>0.05)，见表2。

表2　两组治疗前后炎性因子的变化

3　讨　论

DKD是糖尿病常见的慢性并发症，约20%～40%的DM患者会发展成为DKD[1]。DKD也是终末期肾脏病常见的原因，对DKD的早期治疗，控制或减少蛋白尿，有利于延缓终末期肾脏病进展。VitD是重要的类固醇激素，可调节体内钙磷代谢、骨代谢平衡，VitD需要在体内转化成其活性形式1,25—二羟基维生素D3而发挥生物学效应。国外研究发现，DKD患者VitD缺乏和不足的发生率明显高于非DKD患者[10]，国内研究亦发现，Ⅱ～Ⅳ期DKD患者已存在VitD的不足[11]。这些研究表明，VitD缺乏和不足与DKD的发生密切相关。

由于VitD是RASS系统的负性调节因子，在慢性肾病中，VitD缺乏可激活RAAS系统，并可促进肾素受体、血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ(angiotesin Ⅱ,AngⅡ)受体的表达[12]。大量研究证实，作为肾脏损伤的重要介质，AngⅡ可刺激炎性因子的产生，诱导氧化应激，进而引起促进肾小球的纤维化和肾小球细胞外基质的堆积，造成严重的肾脏损伤[13]。VitD可通过抑制肾素活性继而抑制DKD炎症反应。VitD可通过对多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的抑制发挥抗炎作用。首先，VitD能够抑制炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α的表达，上调抗炎因子IL-10等调节炎症系统平衡；其次，VitD可抑制IL-6、TNF-α等炎性细胞因子的产生，并抑制CRP等其他炎性细胞因子，降低炎性反应[14-15]。VitD具有确切的肾脏保护作用。Ohara等[16]观察发现，VitD联合AngⅡ受体阻滞剂抑制继发性肾素升高，降低尿蛋白水平，延缓糖尿病肾病的进展。陈花等[17]研究发现，VitD可改善慢性肾病肾移植的大鼠的肾组织病理，降低血肌酐水平，改善肾间质纤维化。本研究结果显示，DKD患者补充VitD后患者炎性因子水平明显下降，尿蛋白定量减少，说明VitD可改善DKD患者的炎症状态，并减少DKD早期患者尿蛋白排泄，延缓DKD的进展。

VitD具有升高患者血钙的不良反应，由于本研究的时间较短，患者未发生高钙血症。但有关补充VitD的时机和计量选择仍是研究的重点，期待更多临床研究及相关指南共识的产生。

参考文献：

[1]王亚娟,任建民,肖晓燕,等.维生素D与糖尿病肾病相关性研究进展[J].中国实用内科杂志,2014,34(7):722-724.

[2]赵娟,戴助.糖尿病肾病的药物治疗进展[J].医药导报,2017,36(1):60-64.

[3]阮一平.糖尿病肾病治疗的进展[J].福建医药杂志,2017,39(6):9-13.

[4]LI Y C.Vitamin D:roles in renal and cardiovascular protection[J].Cur-r Opin Nephrol Hypertens,2012,21(1):72-79.

[5]Guan X,Yang H,Zhang W,et al,Vitamine D receptor and its protective in diabetic nephropathy[J].Chin Med J(Engl),2014,7(6):3028-3037.

[6]陈忠锋,张建伟,夏楠楠,等.活性维生素D联合ARB对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿疗效观察[J].中国医学创新,2014,11(18):9-11.

[7]洪珊珊,钱荣立.ADA:糖尿病医学诊疗实用标准纲要—2012[J].中国糖尿病杂志,2012,20(2):81-90.

[8]中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识 (2014 年版 )[J].中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-801.

[9]KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic disease[J].Kidney Int Suppl,2013,3:pp.1-150.

[10]Gursoy G,Cimbek A,Kirnap NG,et al.Relation of serum 25 hydroxy vitaminD3 levels with nephropathy in type2 diabetic patients[J].Ttirkiye Klinikleri Endokrinoloji Dergisi,2013,8(2):47-51.

[11]谷丽娟,刘建萍,霍亚南,等.血清1,25-二羟维生素D3水平与糖尿病肾病的关系研究[J].中国全科医学杂志,2011,14(12A):3936-3939.

[12]Kim MJ,Frankel AH,Donaldson M,et al.Oral cholecalciferol decreases Aibuminuria and urinary TGF-β1 in patients with type2 diabetic nephropathy on established renin-angiotensin-aldosterone system inhibition[J].Kidney Int,2011,80(8):851-860.

[13]Vaidya A,Williams JS.The relationship between vitamin D and the reninangiotensin system in the pathopysiology of hypertension,kidney disease,and diabetes[J].Metabolism,2012,61(4):450-458.

[14]余静,高志红.维生素D及其活性形式1,25-二羟维生素D_3与糖尿病的关系[J].医学综述,2008(14):2192-2194.

[15]Awad AB,Alappat L,Valerio M.Vitamin and metabolic syndrome risk factors:evidence and mechanisms[J].Crit Rev Food Sci Nutr,2012,52(2):103-112.

[16]Ohara I,Tanimoto M,Gohda,et al.Effect of combination therapy withAngiotensin receptor blocker and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in type 2 dia-betic nephropathy in KK-Ay/Ta mice[J].Nephro Exp Nephrol,2011,117(4):124-132.

[17]陈花,武小桐,王振兴,等.骨化三醇对慢性移植肾肾病大鼠转化生长因子-β1 mRNA表达的影响[J].现代中西医结合杂志,2009,18(33):4071-4072+4074.