体重指数与多发性硬化发病的相关性分析

程东霞，秦新月（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，该病常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，具有时间多发性和空间多发性的特点。临床孤立综合征（CIS）是一种相对比较常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，是指临床上只有一次发作和一个部位受累的客观临床证据[1]，临床上被认为是MS的临床特征的首次发作。MS及CIS临床表现复杂多变，其反复发作及慢性病程给患者及社会带来严重影响。据文献报道，病毒感染、自身免疫反应、遗传因素及环境因素均与MS及CIS有一定关系。近年来有文献报道，肥胖可介导炎症发生[2]、降低维生素D水平[3-4]、升高瘦素（LP）水平[5-6]，故肥胖（尤其是青春期及成年早期阶段肥胖）也是MS的一个危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2017年7月在本院神经内科住院治疗的MS患者91例和CIS患者4例作为MS组。同时选取本院体检中心同年龄段、性别比例构成相似的健康体检者127例（HC组）。MS组所有患者均符合POLMAN等[1]修订的诊断标准，CIS组所有患者均符合MILLER等[7]的诊断标准，均不限年龄与性别，并排除同时或既往患有糖尿病、帕金森疾病、脑梗死、心肌梗死、肝肾功能受损、慢性消耗性疾病（如结核、肿瘤等）、血脂异常和其他神经系统变性疾病患者。本研究经医院伦理委员会审核批准，且所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法 采集各组受试者的性别、年龄、病程、个人史、既往史、身高、体重等资料。使用扩展残疾状况量表（EDSS）[8]评定MS及CIS患者入院时的残疾状况。

1.3 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson线性或Spearman等级相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基本信息 MS组男35例，女60例，男女比例 1∶1.71；EDSS 评分（3.53±1.41）分；年龄 15～75 岁，平均（30.16±13.81）岁，≤20岁患者 11例（男 5例，女 6例）；＞20～30岁患者 29例（男 11例，女 18例）；＞30～40岁患者 18例（男 7例，女11）；＞40～50岁患者 24例（男7例，女17例）；＞50～60岁患者 9例（男 3例，女 6例）；＞60～70岁患者3例（男2例，女1例）；＞70岁患者 1例（男0例，女1例）。HC组男47例，女80例，男女比例1∶1.70；平均年龄（36.22±12.78）岁。

2.2 两组体重指数（BMI）分布情况 BMI＞24 kg/m2在MS 总人群（OR=1.51）、男性（OR=2.49）、女性（OR=1.16）中均为MS的危险因素。见表1。

表1 两组BMI分布情况（n）

2.3 各年龄段两组BMI分布情况 ＞20～30、＞30～40、＞40～50、＞60～70岁 4 个年龄段发生 MS 的OR分别为11.63、2.82、2.00、4.00，均大于 1，表明 MS 好发于大于20～50 岁及大于 60～70 岁年龄段 BMI＞24 kg/m2是 MS的危险因素。见表2。

表2 各年龄段两组BMI分别情况（n）

2.4 EDSS评分与BMI的关系 MS组患者 EDSS评分 1～6 分，平均（3.53±1.41）分；BMI为 16.3～46.37 kg/m2，平均（22.45±3.72）kg/m2。MS组患者 EDSS评分与 BMI呈正相关（r=0.42，P＜0.05）。见图 1。

图1 EDSS评分与BMI的相关性分析

3 讨 论

近年来，免疫介导性疾病的患病率日益增加，这可能与人们饮食习惯的改变及肥胖率的增高有密切关系。MS是一种自身免疫性的脱髓鞘疾病，其发病机制与病毒感染、环境因素、自身免疫等有关。有文献报道，肥胖的MS患者的增加可能源于肥胖人口的增加，BMI和EDSS评分呈正相关[9]。目前有研究表明，个体代谢疾病及血管并发症，如糖尿病、高血压、高胆固醇血症、周围血管疾病，是残疾风险增加的独立危险因素[10]。另一项研究显示，残疾恶化与MS患者高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和三酰甘油水平升高有关[11]。此外，多项大样本研究指出，在生命的早期，尤其是青春期[12]、童年或成年早期[13]，肥胖者具有较高的发展为MS的风险。我国成人的分类标准：BMI 24～27 kg/m2为超重，BMI＞28 kg/m2则为肥胖。

人体以脂肪的形式储存能量，脂肪组织具有对慢性热量过剩做出反应的能力，还可以产生各种因子参与免疫炎症反应，从而导致了一些疾病患病率增高，发病进展加速，致残率增高，导致患者生命质量降低。其中，瘦素与维生素D与肥胖紧密相关，也是近几年的关注热点。

瘦素是由脂肪组织产生的一种脂肪因子，其水平与脂肪组织的量及体积呈正相关[5-6]，这也间接体现了肥胖者的瘦素含量升高。瘦素受体是一种有效的免疫应答调节剂，在 CD4+、CD8+、调节性 T 细胞（Treg）、NK细胞及单核细胞或巨噬细胞上表达[14-16]。瘦素可以上调炎症介质（如TNF-α、IL-6），因此瘦素水平升高在一定程度上可以激发炎症的产生，参与MS的发病与进展，影响药物的疗效及患者预后等。本研究结果发现，BMI＞24 kg/m2患者 MS 发病率明显高于 BMI＜24 kg/m2。这也证实了肥胖在MS的发病、进展等过程中起到了一定促进作用，其机制可能与肥胖患者的瘦素水平升高有关。

维生素D属于类固醇类激素，具有多种功能和重要作用，如调节钙平衡和骨代谢，参与调节免疫反应、激素和代谢过程，影响神经保护作用、神经传递及突触可塑性。维生素D的受体在大多数组织和器官中均有表达[17]。维生素D可通过调控T细胞、B细胞的功能，控制相关炎性因子的分泌，参与MS发病、发展、预后等过程。而肥胖者体内的维生素D含量是降低的，这无疑与MS的发病率是呈正相关的。有文献报道，维生素D也可通过遗传效应影响MS的易感性，如MOKRY等[18]的研究表明，基因降低的25（OH）D水平与MS易感性增加密切相关。有研究表明，高血清浓度的维生素D对MS具有保护作用。国外一项大型的前瞻性研究（n=187 563）表明，维生素D的摄入可以降低MS的风险[19-20]。由此推测，BMI＞24 kg/m2可能诱发 MS 的发病或促进其进展，甚至影响其预后，增加致残率及死亡率。

由此可见，肥胖可以通过增加瘦素水平、降低维生素D浓度，调节免疫因子，从而激活自身免疫炎症反应。这表明肥胖可以间接调节免疫炎症反应，参与MS发病、发展、预后等过程。低浓度的维生素D可以增加MS的患病风险，临床上可以尝试增加或补充维生素D浓度延缓MS的发生、恶化，从而降低MS的残疾率，延长MS患者的寿命。本研究结果表明，超重或肥胖可通过不同机制增加MS的发病风险，所以保持良好的饮食习惯，加强锻炼，保持健康的身体，可以降低MS的患病率。

在本研究受到样本量的限制，≤20岁及大于70岁这2个年龄段中，OR值没有意义，有待扩大样本量进一步分析。但本研究仍表明，无论是在不同人群或是在不同年龄中，尤其在大于20～30岁的女性人群中，MS患者的肥胖率都比健康人群高，这也再次证实了过重或肥胖可参与MS的发病、发展、疗效反应、预后等过程，其机制可能是通过改变瘦素或维生素D的含量，分泌炎性相关指标，从而参与MS的发病，加速MS的病情恶化，影响MS的疗效及生活质量，增加MS的致残率及死亡率。

综上所述，MS好发于女性，好发年龄在大于20～50岁、＞60～70 岁，BMI＞24 kg/m2是 MS 的危险因素，MS 患者神经功能损伤程度与BMI呈正相关。

[1]POLMAN CH，REINGOLD SC，BANWELL B，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis：2010 Revisions to the McDonald criteria[J].Ann Neurol，2011，69（2）：292-302.

[2]POGGI M，JAGER J，PAULMYER-LACROIX O，et al.The inflammatory receptor CD40，is expressed on human adipocytes：contribution to crosstalk between lymphocytes and adipocytes[J].Diabetologia，2009，52（6）：1152-1163.

[3]PARIKH SJ，EDELMAN M，UWAIFO GI，et al.The relationship between obesity and serum 1，25-dihydroxy vitamin D concentrations in healthy adults[J].J Clin Endocr Metabol，2004，89（3）：1196-1199.

[4]SMOTKIN-TANGORRA M，PURUSHOTHAMAN R，GUPTA A，et al.Prevalence of vitamin D insufficiency in obese children and adolescents[J].J Pediatr Endocr Metabol，2011，20（7）：817.

[5]MÜNZBERG H，MORRISON CD.Structure，production and signaling of leptin[J].Metabolism，2015，64（1）：13-23.

[6]WÅHLEN K，SJÖLIN E，LÖFGREN P.Role of fat cell size for plasma leptin in a large population based sample[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2011，119（5）：291-294.

[7]MILLER D，BARKHOF F，MONTALBAN X，et al.Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis，part I：natural history，pathogenesis，diagnosis，and prognosis[J].Lancet Neurol，2005，4（5）：281-288.

[8]KURTZKE JF.Rating neurologic impairment in multiple sclerosis：an expanded disability status scale（EDSS）[J].Neurology，1983，33（11）：1444-1452.

[9]OLIVEIRA SR，KALLAUR AP，DE ALMEIDA ER，et al.Disability in patients with multiple sclerosis：influence of insulin resistance，adiposity，and oxidative stress[J].Nutrition，2014，30（3）：268-273.

[10]MARRIE RA，RUDICK R，HORWITZ R，et al.Vascular comorbidity is associated with more rapid disability progression in multiple sclerosis[J].Neurology，2010，74（13）：1041-1047.

[11]WEINSTOCK-GUTTMAN B，ZIVADINOV R，MAHFOOZ N，et al.Serum lipid profiles are associated with disability and MRI outcomes in multiple sclerosis[J].J Neuroinflamm，2011，8：127.

[12]HEDSTRÖM AK，OLSSON T，ALFREDSSON L.Body mass index during adolescence，rather than childhood，is critical in determining MS risk[J].Mult Scler，2016，22（7）：878-883.

[13]MOKRY LE，STEPHANIE R，TIMPSON NJ，et al.Obesity and multiple sclerosis：a mendelian randomization study[J].PLoS Med，2016，13（6）：e1002053.

[14]GRUNFELD C，ZHAO C，FULLER J，et al.Endotoxin and cytokines induce expression of leptin，the ob gene product，in hamsters[J].J Clin Invest，1996，97（9）：2152-2157.

[15]FAGGIONI R，FEINGOLD KR，GRUNFELD C.Leptin regulation of the immune response and the immunodeficiency of malnutrition[J].FASEB J，2001，15（14）：2565-2571.

[16]FANTUZZI G，FAGGIONI R.Leptin in the regulation of immunity，inflammation，and hematopoiesis[J].J Leukoc Biol，2000，68（4）：437-446.

[17]WANG Y，ZHU J，DELUCA HF.Where is the vitamin D receptor?[J].Arch Biochem Biophys，2012，523（1）：123-133.

[18]MOKRY LE，ROSS S，AHMAD OS，et al.Correction：vitamin D and risk of multiple sclerosis：a mendelian randomization study[J].PloS Med，2016，13（3）：e1001981.

[19]KOČOVSKÁ E，GAUGHRAN F，KRIVOY A，et al.Vitamin-D deficiency as a potential environmental risk factor in multiple sclerosis，schizophrenia，and autism[J].Front Psychiatry，2017，8：47.

[20]MUNGER KL，LEVIN LI，HOLLIS BW，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis[J].JAMA，2006，296（23）：2832-2838.