登革病毒感染合并脂肪肝191例肝脏酶学分析

，，，，

登革热(Dengue fever,DF)是由登革病毒(Dengue virus,DENV)感染引起的虫媒传播病毒性疾病，广泛流行于热带、亚热带地区，尤其以东南亚和加勒比海周边国家和地区最为严重[1-2]。2013年西双版纳州景洪市首次暴发了以DENV-3型为主的本地感染疫情，2015年该市再次暴发以DENV-2型为主的本地疫情，两次暴发疫情共报告本地病例2 473例[3-4]。以往研究发现，DENV感染极易导致患者肝损伤，主要以肝脏酶学和黄疸指数增高为主[5]。为使医务工作者能够正确判别DF合并脂肪肝病例肝损伤的严重程度，采取早期有效治疗方案，本文对2013年和2015年在西双版纳州收治住院的191例DENV感染合并脂肪肝患者的肝脏酶学指标作回顾性分析。

1　材料与方法

1.1病例资料来源2013年和2015年西双版纳州人民医院和传染病院收治住院并经DC-3型全数字超声诊断系统(彩超)确诊的191例DF合并脂肪肝病例；191例对照组来源于该两所医院收治但未有合并脂肪肝的DF患者。

1.2肝脏酶学生化指标采用WHO(World Health Organization)(2009年版)[6]登革热的诊断、治疗和预防控制指南和单西云等(2016)[7]使用的肝脏丙氨酸氨基转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰转移酶(gamma glutamyltransferase,GGT)和黄疸指数(bilirubin index,BILI)等DF病例肝脏功能生化指标。

1.3数据分析采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，率的比较采用χ2检验分析。

2　结　果

2.1ALT、AST、GGT和BILI对肝功能的影响无论是合并脂肪肝DF患者还是对照组，ALT、AST、GGT升高均较明显，且前者的ALT、AST、GGT升高与后者相比具有统计学差异(P<0.05)；但二者BILI变化无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1西双版纳州191例 DF合并脂肪肝病例与对照组191例ALT、AST、GGT和BILI比较
Tab.1Comparison of ALT、AST、GGT and BILI in 191 fatty liver with dengue cases to those of control group in Xishuangbanna

ProjectFattyliverdenguecasesControlgroupChi⁃squaretestn%n%χ2PvalueALTincreased16284．811962．324．887a0．001ASTincreased17290．115380．17．444a0．006GGTincreased14676．810555．319．728a0．001BILIincreased3920．43417．80．423a0．515

2.2ALT、AST、GGT对肝损伤的影响把ALT、AST和GGT高于正常值2倍及其以上时，作为DF患者肝损伤指标，DF合并脂肪肝患者与对照组相比，前者超过正常值2～3倍、3～4倍、4～5倍和5倍以上的ALT、AST和GGT均分别高于对照组，且具有统计学差异(χ2=17.149a，P=0.001；χ2=22.163a，P=0.001；χ2=17.216a，P=0.001)(表2)。

3　讨　论

对于脂肪肝是否是引起重症登革病例的因素，国外一些学者开展了探讨。Costa VV等(2014年)[8]对小鼠进行抗DENV抗体免疫后再次感染不同血清型DENV引起了更严重的肝损伤；Guabiraba R等(2013年)[9]发现IL-22减少和IL-17A增多可增加肝脏DENV载荷导致重度肝损伤；Aye KS等(2014年)[10]在缅甸发现登革热死亡病例中肝损伤与补体成分沉积肝细胞有关；Sam SS等(2013年)[11]报告患有基础疾病的DF容易出现死亡病例，其肝脏损伤发生率更高(50.0%)；Zhang FC等(2014年)[12]对西双版纳州30例登革重症病例研究发现具有脂肪肝的病例所占比例高于患有其他基础疾病。这与本文在西双版纳州登革病例中分析发现具有脂肪肝的重症登革病例较容易引起严重肝损伤(发生率为20.2%，191/944)的结果相似。上述研究结果提示患有脂肪肝的登革热患者较容易引起重症，然而有待于进一步研究。

对于脂肪肝与DENV感染引起的肝损伤机制，一些学者也曾开展了一定的探讨。Paes MV等(2009年)[13]发现DENV感染的小鼠第2 d出现了肝细胞脂肪变性、肿胀和坏死，第7 d最严重，主要

表2西双版纳州191例 DF合并脂肪肝病例与对照组191例DF病例ALT、AST、GGT对肝损伤程度的比较
Tab.2Comparison of hepatic injury changed degree for ALT、AST、GGT of 191 fatty liver with dengue cases to those of control group in Xishuangbanna

ProjectTheupperlimitofliverenzymesnormalvalueDoubleTheupperlimitofthenormalvalueTriple

Note: * GGT each lack of 1 case in the two groups

为广泛的大泡性脂肪变性、双核肝细胞水肿和坏死，一直持续到第14 d。Sakinah S等(2017年)[14]也发现DENV感染的小鼠肝细胞出现脂肪变性、大量的坏死和凋亡。本项研究结果分析显示，登革热病例肝损伤指标中尤以ALT(62.3%)、AST(80.1%)、GGT(55.3%)和BILI(17.8%)升高为主，这与Larreal Y等(2005年)报告的登革热病例ALT(36.8%)和AST(74.4%)升高率不同[15]。此外，本项研究中还发现，在对照中脂肪肝组病例的ALT、AST和GGT指标升高几率和程度均比无脂肪肝的病例严重(P<0.05)，而黄疸指数改变两组差异无统计学意义(P>0.05)。上述结果提示DENV感染合并脂肪肝病例更容易出现肝损伤，且ALT、AST和GGT可作为肝损伤的评价指标。

值得关注的是，本研究结果显示脂肪肝组病例中的ALT、GGT指标和对照组的ALT、AST及GGT指标多数为轻度升高，中、重度升高病例少，与Souza L J等分别于2004年和2007年在巴西里约热内卢市报告的登革病例中ALT升高位于大于正常值上限和小于2倍正常值上限之间的病例最多(44.5%和47.9%)的结果相似[16-17]。而且两组病例的AST指标升高病例均为最多(90.1%和80.1%)，均高于两组中ALT指标升高的病例(84.8%和62.3%)，进一步验证了罗纯等(2014年)在广州市的登革病例AST升高几率最高(88.4%)，容易重叠肌炎的研究结果[18]。上述研究结果也提示合并脂肪肝的登革热患者应给予密切监测患者肝功能的变化和及时进行相关治疗，从而减少重症的发生。

参考文献:

[1] Duonga V,Lambrechtsb L,Paul RE,et al.Asymptomatic humans transmit dengue virus to mosquitoes[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2015,112(47):14688-14693.DOI: 10.1073/pnas.1508114112

[2] Du JW,Pan XH.Prevalent status and features of dengue fever in China[J].Chin J Epidemiol,2010,31( 12)：1429-1433.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2010.12.025(in Chinese)

杜建伟,潘先海.中国登革热流行概况与流行特征[J].中华流行病学杂志,2010,31( 12)： 1429-1433.

[3] Wang BH,Yang HL,Feng Y,et al.The distinct distribution and phylogenetic characteristics of dengue virus serotypes/genotypes during the 2013 outbreak in Yunnan,China[J].Infect Genetics Evol,2016,37: 1-7.DOI: 10.1016/j.meegid.2015.10.022

[4] Zhao YJ,Li LH,Ma DH,et al.Molecular characterization and viral origin of the 2015 dengue outbreak in Xishuangbanna,Yunnan,China[J].Scientific Reports,6:34444.DOI: 10.1038/srep34444

[5] Fernando S,Wijewickrama A,Gomes L,et al.Patterns and causes of liver involvement in acute dengue infection[J].BMC Infect Dis,2016,16 (1)：1-9.DOI: 10.1186/s12879-016-1656-2

[6] The General Office of National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China.Dengue: guidelines for diagnosis and treatment,2nd ed[J].Traditional Chin Drug Res Clinical Pharmacol,2016,27(1):138-142.(in Chinese)

国家卫生计生委办公厅.登革热诊疗指南2版[J].中药新药与临床管理,2016,27(1):138-142.DOI:10.3969/j.issn.1003-9783.2016.01.030

[7] Shan XY,Ma ZQ,Zhou HN.Dengue fever save and treatment manual[S].Kunming:Yunnan Science and Technology Press,2015,12:1-32.(in Chinese)

单西云,马志强,周红宁.登革热救治手册[S].昆明:云南科学技术出版社,2015,12:1-32.

[8] Costa VV,Fagundes CT,Valadão DF,et al.Subversion of early innate antiviral responses during antibody-dependent enhancement of Dengue virus infection induces severe disease in immunocompetent mice[J].Med Microbiol Immunol,2014，203(4):231-250.DOI: 10.1007/s00430-014-0334-5

[9] Guabiraba R,Besnard AG,Marques RE,et al.IL-22 modulates IL-17A production and controls inflammation and tissue damage in experimentaldengue infection[J].Eur J Immunol,2013，43(6):1529-1544.DOI: 10.1002/eji.201243229

[10] Aye KS,Charngkaew K,Win N,et al.Pathologic highlights of dengue hemorrhagic fever in 13 autopsy cases from Myanmar[J].Hum Pathol,2014,45(6):1221-1233.DOI: 10.1016/j.humpath.2014.01.022

[11] Sam SS,Omar SF,Teoh BT,et al.Review of dengue hemorrhagic fever fatal cases seen among adults: a retrospective study[J].PLoS Negl Trop Dis,2013,7(5):e2194.DOI: 10.1371/journal.pntd.0002194

[12] Zhang FC,Zhao H,Li LH,et al.Severe dengue outbreak in Yunnan,China,2013[J].Int J Infect Dis,2014,27: 4-6.DOI: 10.1016/j.ijid.2014.03.1392

[13] Paes MV,Lenzi HL,Nogueira AC,et al.Hepatic damage associated with dengue-2 virus replication in liver cells of BALB/c mice[J].Lab Invest,2009，89(10):1140-1151.DOI: 10.1038/labinvest.2009.83

[14] Sakinah S,Priya SP,Kumari S,et al.Impact of dengue virus (serotype DENV-2) infection on liver of BALB/c mice: A histopathological analysis[J].Tissue Cell,2017，49(1):86-94.DOI: 10.1016/j.tice.2016.11.005

[15] Larreal Y,Valero N,Estévez J,et al.Hepatic alterations in patients with dengue[J].Invest Clin,2005，46(2):169-178.

[16] Souza LJ,Alves JG,Nogueira RM,et al.Aminotransferase changes and acute hepatitis in patients with dengue fever: analysis of 1,585 cases[J].Braz J Infect Dis,2004，8(2):156-163.

[17] Souza LJ,Nogueira RM,Soares LC,et al.The impact of dengue on liver function as evaluated by aminotransferase levels [J].Braz J Infect Dis,2007,11(4):407-410.

[18] Luo C,Ai XY,Fan HM,et al.The clinical characteristics of dengue fever complicated with liver damage[J].J Trop Med,2015,15(11):1459-1501.(in Chinese)

罗纯,艾香英,范慧敏,等.登革热并发肝损害的临床特征[J].热带医学杂志,2015,15,(11):1459-1501.