大颗粒T淋巴细胞白血病诊治

董中明，李培斌，周朝阳，杨国彪

（大理大学第四附属医院血液科，云南楚雄 675000）

大颗粒淋巴细胞占外周血有核细胞的10%～15%，其中T淋巴细胞占85%，自然杀伤细胞（NK）占15%，来源于大颗粒淋巴细胞的克隆性增生性疾病称为大颗粒淋巴细胞白血病，根据细胞起源不同分为T细胞性和NK细胞性。大颗粒淋巴细胞白血病1985年首次被描述，是一种涉及血液、骨髓、脾脏的克隆性疾病，因大颗粒淋巴细胞白血病发病率低，约占所有T细胞和NK细胞肿瘤性疾病的2%～5%，单凭细胞形态学和临床表现不易确诊，常致漏诊甚至误诊〔1〕。以大理大学第四附属医院血液科收治、会诊的3例患者的诊治过程经验，并结合文献报道病例综合分析如下，以期提高该病的诊疗水平。

1 资料与方法

病例1：患者女性，62岁，因不洁净饮食后消化道感染就诊，行血常规检查。白细胞（WBC）0.68×109∕L，中性粒细胞（NEU）0.06×109∕L，血红蛋白（Hb）102 g∕L，血小板（PLT）123×109∕L，红细胞平均体积（MCV）96.4 fl，平均红细胞血红蛋白（MCH）35.1 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）423 g∕L。体格检查：轻度贫血貌，胸骨压痛征阴性，全身浅表淋巴结未触及，肝脾无肿大。骨髓细胞学检测：粒系受抑，占10%，可见早中晚幼粒细胞，淋巴细胞占69.5%，以成熟淋巴细胞为主。临床诊断：粒细胞缺乏并消化道感染，给予抗感染治疗，并使用G-CSF等药物升粒细胞治疗，但感染控制后，粒细胞恢复效果不佳。后反复多次复诊，多次检查血常规示：WBC（0.56～1.86）× 109∕L；NEU（0.01～0.92）× 109∕L；Hb 96～101 g∕L，PLT、MCV、MCH均正常，为进一步明确病情，给予行骨髓染色体：46，XX。骨髓液流式细胞学检查：异常细胞占有核细胞的27.5%，表达CD3、CD7（部分）、CD45RO、CD57，弱表达 CD2、CD5、CD8，不表达CD4、CD16、CD25、CD26、CD30、CD56，符合大颗粒T淋巴细胞免疫表型；TCR基因重排：TCRβ阳性。最终诊断：大颗粒T淋巴细胞白血病。给予FC（Flud 50 mg，d1～3，CTX 200 mg，d1～3）方案一疗程化疗后血象恢复正常出院。后患者未再继续复诊。

病例2：患者女性，63岁，因反复乏力2年余，加重1月就诊。患者于2年前起无明显诱因出现面色乏力，活动时明显，呈进行性加重。在外院诊治，因既往有“糜烂性胃炎”病史，外院曾按“双向性贫血”给予补充维生素B12、叶酸、铁剂等，并间断输血支持治疗，但效果欠佳病情反复，因病情再次加重就诊。查体：重度贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，舌面光滑，舌乳头无萎缩，心、肺检查无异常。腹软，脾脏左肋下触及轻度肿大，左肋下约3 cm，肝未触及肿大。血常规示：WBC 5.1×109∕L，HGB 44 g∕L，PLT 161×109∕L，MCV 103.4 fl，MCH 37.1 pg，MCHC 423 g∕L，淋巴细胞百分比：80%，中性细胞百分比：15%，网织红细胞：0.5%。骨髓细胞学检查：粒系增生活跃，早幼粒以下各期粒细胞均可见，形态大致正常，比值偏低，红系增生减低，早幼红以下各期幼红细胞均见，形态正常，比值减低，淋巴系比值增高，部分核形可见不规则改变。骨髓流式细胞学检查：表达CD3、CD8、CD16、CD57，TCRαβ+，不表达CD4、CD19、CD20、CD56。彩超检查：脾肿大，约5.3 cm×12.4 cm。确诊：大颗粒T淋巴细胞白血病，予环孢素A、司坦唑醇治疗，后病情好转。于2月后复查血常规示血红蛋白接近正常，患者拒绝复查骨髓。目前给予继续应用环孢素维持治疗。

病例3：患者男性，82岁，因反复头昏、乏力3月于2017年2月及4月分别两次入院。患者于第一次入院前1月起无明显诱因出现头昏、四肢酸软乏力，症状逐渐加重，到我院住院治疗，血常规检查示：WBC 5.8×109∕L，RBC 1.63×1012∕L，Hb 56 g∕L，MCV 112.30 fl，MCH 35.60 pg，MCHC 317 g ∕L，PLT 257×109∕L，网织红细胞计数1.72%。分类：中性分叶29.4%，淋巴细胞58.41%，单核细胞10.3%。查体：入院查体：重度贫血貌，舌面光滑，舌乳头无萎缩，胸骨无压痛，双肺、心脏检查无特殊，肝肋下未触及肿大，脾脏肿大，左肋下5 cm。骨髓细胞学检查示：骨髓红系增生减低，外周血红细胞及中性粒细胞分布不同程度减少，建议行骨髓活检排除骨髓纤维化及纯红再障。骨髓活检：骨髓增生大致正常，红系比例偏少，可见一淋巴细胞灶性增生，必要时免疫组化，请结合临床。彩超提示：脾脏肿大。入院后给予输红细胞、补充叶酸、维生素B12等治疗后好转出院。院外继续服用上述药物治疗无效，因头昏、乏力症状加重，于2017年4月再次入院，血常规检查示：WBC 4.42×109∕L，RBC 1.89×1012∕L，Hb 63 g∕L，MCV 100.30 fl，MCH 31.30 pg，MCHC 333 g∕L，PLT 207×109∕L，网织红细胞计数1.42%。分类：中性分叶30.4%，淋巴细胞60.40%。根据患者上次骨髓细胞学及骨髓活检结果，拟诊：纯红细胞再生障碍性贫血可能，但患者脾脏肿大不能解释，遂给予再次行骨髓活检：淋巴细胞弥散或灶性增生，考虑淋巴细胞增殖性疾病，建议进一步做免疫组化确诊。骨髓液流式细胞仪检查：在CD45∕SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞29.5%，其中CD5-CD8+CD16+细胞约占淋巴细胞的47%，同时表达CD2、CD7-（dim）、TCRγ∕δ。提示：可见异常T淋巴细胞，请结合临床及其他辅助检查综合鉴别相关系淋巴瘤∕白血病。综合确诊为T细胞大颗粒淋巴细胞白血病，给予环孢素A 3 mg∕（mg·d）促红细胞生成素1 000 U∕W治疗，血象回复较好，2月后复查血常规达到完全缓解。

2 结果

3例患者的诊治过程发现临床上以粒细胞减少或缺乏、类似纯红细胞再生障碍贫血表现等就诊，无临床特异性，且疾病发展较慢，呈潜隐过程，临床医生对其认识不足，有不同程度误诊、漏诊或者初诊病因不明确情况，须加深认识，仔细认真。3例患者经及时准确的诊断和有效的治疗，血象恢复正常，病情都得到缓解。

3 讨论

来源于大颗粒淋巴细胞的克隆性增生性疾病称为大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL），根据细胞起源不同分为T细胞性和NK细胞性，并根据其临床特点分为惰性和侵袭性两类，分别命名为惰性TLGLL、侵袭性T-LGLL、慢性NK细胞白血病（惰性）及侵袭性NK细胞白血病〔1〕。本文着重讨论大颗粒T淋巴细胞白血病特点。

临床诊断：该病的诊断需结合患者临床表现、细胞的形态学、免疫表型、分子遗传学等指标来确立，目前主要诊断标准：①外周血T-LGL持续增多，淋巴细胞总数常在 2×109∕L～20×109∕L，然而亦有25%～30%的T-LGLL患者外周血T-LGL低于0.5×109∕L；②具备特征性的免疫表型，即 CD3+CD8+CD57+CD4-CD56-，用PCR或Southern Blot检测TCR基因重排可以明确LGL的单克隆性，一般为TCRαβ+，少数患者为变异亚型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或 CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或者CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+；③有外周血细胞减少、脾肿大等临床表现，多伴有类风湿性关节炎、纯红细胞再生障碍贫血等自身免疫性疾患；其中前2条标准为诊断惰性T-LGLL所必需，对没有临床症状、且外周血LGL＜0.5×109∕L 的患者，须行骨髓穿刺检查，骨髓中克隆性LGL浸润支持LGLL的诊断〔2〕。该病临床过程多呈惰性，进展缓慢，发病率低，临床报道病例偏少，结合我科诊治病例及文献报道作回顾分析，发现该病有如下几方面值得临床引起重视：①贫血及脾脏肿大，贫血为患者就诊重要原因之一，可单独以贫血为就诊原因，亦有合并其他症状就诊者，我科诊治3例患者均有不同程度的贫血，赵馨等报道大颗粒T淋巴细胞白血病患者77.8%的患者有贫血表现，常为纯红细胞再生障碍性贫血表现〔3〕；Kwong等报告22例大颗粒T淋巴细胞白血病患者，77%表现为贫血（Hb＜10 g∕L），15例表现为纯红细胞再生障碍性贫血〔4〕。周康等报道国内34例大颗粒T淋巴细胞白血病患者，14例合并纯红细胞再生障碍性贫血，患者除贫血相关症状外无反复感染、类风湿性关节炎等表现，亦无淋巴瘤B症状，但有9例脾脏轻至中度肿大〔5〕。我科诊治患者中，3例均有脾脏肿大，文献报道中脾脏肿大亦为一重要体征。Lamy等的研究报道描述了196例患者中，20%～50%的患者出现脾肿大，20%的患者有肝肿大〔6〕。Kwong总结了亚洲地区的患者发现其粒细胞减少和脾肿大的发生率较西方国家低，分别约占30%和15%〔7〕。诊断明确的纯红细胞再生障碍性贫血无脾脏肿大表现，综合文献及诊治经验，临床类似纯红细胞再生障碍性贫血又合并脾脏肿大者应该考虑本病特征表现之一。②粒细胞减少或粒细胞缺乏和风湿免疫系统症状。我科诊治3例患者均有不同程度粒细胞减少或者粒细胞缺乏表现，其中有病例因反复难治的粒细胞缺乏并感染就诊，最终确诊，结合文献资料：Lamy等的研究报道描述了196例患者的临床表现，发现中性粒细胞减少及引起的反复感染约见于20%～40%的患者〔6〕。Kwong等报告22例大颗粒T淋巴细胞白血病患者，8例表现有中性粒细胞减少，但无一例存在感染及自身免疫病表现〔4〕。另该病有合并自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、自身免疫性溶血性贫血等，发生率较低〔1，8〕。风湿系统表现及B症状缺乏特异性，亦是临床导致误诊的重要原因。临床病例中虽发生比例有差异，粒细胞缺乏为大颗粒T淋巴细胞白血病患者就诊的重要原因之一，且常规治疗粒缺药物治疗效果不佳，当临床遇到顽固复发的粒细胞缺乏，可排外药物及其他原因所致时，应该考虑到本病可能。

预后及治疗：T-LGLL死亡率很低，通常因继发于中性粒细胞减少的感染所致，是一种惰性进展疾病，中位生存期大于10年，故其治疗依据疾病进程，对于无症状、症状轻微、病情进展缓慢的患者可进行定期随访观察，无需用药干预，但侵袭性T-LGLL及高度变异者预后较差，对于疾病出现进展或症状严重者须给予积极治疗。治疗的适应症包括：①明显的贫血症状和∕或输血依赖；②与中性粒细胞减少相关的反复感染，中性粒细胞缺乏（＜0.5×109∕L）；③严重的血小板减少（＜50 ×109∕L）；④全身症状重或脾肿大，伴有需要治疗的自身免疫性疾病〔7，9-10〕。治疗的目的在于改善血象和治疗合并的其他疾病，而不是消除恶性克隆，由于发病率低，目前没有大样本的研究报道，T-LGLL尚无标准治疗方案，但环孢素、甲氨蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制疗法仍然是治疗的基础。目前常用的方案有下述3种：环孢素A（CsA）每日3～5 mg∕kg，口服；甲氨蝶呤（MTX）每周10 mg∕m2，口服；环磷酰胺（CTX）50～100 mg∕d 口服，糖皮质激素（泼尼松每日1 mg∕kg）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）等可作为辅助用药，与免疫抑制剂合用〔2〕。免疫抑制治疗失败的患者有可能从嘌呤类似物中及其他治疗方法获益，包括：克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他汀、CD52的单抗（阿伦单抗）、抗CD2的单抗（希普利珠单抗）、异基因造血干细胞移植等，但目前此类治疗报道较少，须待临床进一步积累资料后可评估其价值。

大颗粒T淋巴细胞白血病起病隐袭，临床多表现为似纯红细胞再生障碍贫血、中性粒细胞减少或缺乏、脾脏肿大、风湿免疫系统表现及B症状等，缺乏特征性，临床上易导致误诊、漏诊。当临床遇到类似纯红细胞再生障碍性贫血又合并脾脏肿大者、顽固中性粒细胞减少或缺乏者，都应考虑到大颗粒T淋巴细胞白血病可能，应进一步作流式细胞学、染色体分析、TCR基因重排检测等明确，以免漏诊、误诊；目前T-LGLL尚无标准治疗方案，其治疗依据疾病进程，以环孢素、甲氨蝶呤、环磷酰胺等免疫抑制疗法为其治疗的基础。