子宫内膜微刺激术对反复移植失败患者再次移植结局的影响

施政，陈丽萍，朱闽波

体外受精-胚胎移植的成功有诸多相关因素，主要的因素在于高质量的胚胎质量和与其相同步的具有高容受性的子宫内膜。临床上部分患者虽然得到了高质量的胚胎，但是依然反复移植失败。如何治疗依然是个难题。Barash等[1]首先研究了子宫内膜局部损伤对妊娠结局的影响。他们发现移植前行子宫内膜搔刮可以增加子宫内膜容受性，使着床率、临床妊娠率及活产率翻倍。同时近来国内也有一些研究证实子宫内膜微刺激术可以改善胚胎移植的结局[2-4]。本研究回顾性分析在宁波市妇女儿童医院生殖中心行体外受精或卵胞浆内单精子显微注射（IVF-ET/ICSI），且既往有 IVF-ET/ICSI失败史的患者的临床资料，发现行子宫内膜微刺激术后的患者，其胚胎着床率、临床妊娠率和活产率均有明显提高。现将结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 收集 2014年 1月至2016年12月在本院生殖中心既往移植失败，并再次行IVF-ET/ICSI的患者187例。病例筛选符合如下要求：（1）年龄≤37周岁；（2）既往至少有过2次IVFET/ICSI失败，移植周期中至少有1个优质胚胎（I或II级胚胎）而未孕（未着床或生化妊娠）；（3）排除内膜结核病史，基础卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）均＜10 IU/L，泌乳素（PRL）值正常，阴道超声或宫腔镜排除明显子宫形态、内膜异常。分组：187例患者中，其中 145例于胚胎移植周期内月经第1～3天行内膜微刺激，归入研究组；42例未行子宫内膜微刺激术的患者归入对照组。

1.2子宫内膜微刺激方法在胚胎移植周期月经第1～3天，患者排空膀胱，取截石位，常规消毒铺巾，探针探清宫腔，使用宫颈扩张棒扩张宫颈口后，予5号小刮匙轻轻搔刮宫腔内膜1周，术后常规预防感染。

1.3统计方法 采用SPSS22.0统计软件行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组一般情况比较 两组间平均年龄、不孕年限、不孕类型、移植胚胎数目、优质胚胎数、移植时子宫内膜厚度差异均无统计学意义（＞ 0.05）。见表 1。

2.2两组妊娠结局比较 研究组临床妊娠56例，其中流产15例，宫外孕2例；对照组临床妊娠9例，流产4例，无宫外孕。研究组胚胎着床率为 28.63%（73/255），临 床 妊 娠 率 为 38.62%（56/145），活产率为26.90%（39/145），均高于对照组的[17.11%（13/76）、21.43%（9/42）、11.90%（5/42）]，差异均有统计学意义（2=4.04、4.24、4.07，均＜ 0.05）。

3　讨论

子宫内膜微刺激造成的子宫内膜局部损伤可以改善子宫内膜的容受性，有利于胚胎着床，改善妊娠结局；原因有以下几个方面：（1）子宫内膜刺激人为造成的子宫内膜局部损伤引起局部产生炎症反应，细胞增殖，并分泌不同的细胞因子，促进基质细胞蜕膜化，利于胚胎着床。Gnainsky等[5]证明子宫内膜损伤后引起局部产生炎症反应，引起一些炎性细胞因子如白细胞介素-6、白血病抑制因子和肿瘤坏死因子-等的分泌增加，有利于子宫内膜和胚胎发育同步，在胚胎着床过程中起到了重要作用。（2）子宫内膜微刺激使得内膜螺旋小动脉增生和子宫内膜血管化，调节了基质细胞的增生与分化,从而促进毛细血管舒缩活动[6]。Nastri等[7]通过超声观察到子宫内膜搔刮组患者的内膜血管数量和血管血流指数都显著增加。王瑶等[8]研究发现子宫内膜局部损伤可促进子宫内膜螺旋小动脉生成，促进上皮和机制细胞增生与分化，促进毛细血管舒缩；从而提高子宫内膜血流量，促进胚胎着床。（3）子宫内膜微刺激促进了内膜和胚胎之间的同步性。Li等[9]研究显示，内膜微刺激后内膜间质中的雌激素受体量有所增加，同时促进子宫内膜发生蜕膜化，其认为这是内膜搔刮术提高IVF-ET助孕患者妊娠结局的原因之一。Gnainsky等[5]也认为，机械性损伤子宫内膜能够实现子宫内膜与胚胎的在空间及时间上的一致。（4）内膜微刺激能够调节与植入相关的细胞因子的表达,如妊娠相关蛋白A、整合素6、金属基质蛋白酶，另外一些利于胚胎着床的细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-2、白血病抑制因子（LIF）分泌亦会增加[10]。Kalma等[11]研究发现子宫内膜刺激组较对照组生长因子、跨膜蛋白分泌增加，有利于胚胎着床。（5）子宫内膜微刺激诱导了胞饮突的形成。胞饮突即为子宫内膜的上皮细胞表面存在的很多突起，是子宫内膜种植窗内十分重要的形态学变化，是子宫内膜容受性的标志物。在排卵之后可在电子显微镜下观察到，胞饮突如果过度缺乏，胚胎着床就会反复失败，胞饮突越丰富患者妊娠率越高。王瑶等[8]纳入120例不孕症患者所行的140个IVF周期，于月经周期的第4～6天轻刮，并在种植窗开放时行内膜微活检术，在扫描电子显微镜下查看胞饮突，与术前相比，子宫内膜出现了较前更为丰富的胞饮突。

本文结果显示：研究组145例患者，临床妊娠56例，其中流产15例，宫外孕2例；对照组的42例患者，临床妊娠9例，流产4例，无宫外孕。研究组胚胎着床率为28.63%（73/255），临床妊娠率为38.62%（56/145），活产率为 26.90%（39/145），均高于对照组的 [17.11%（13/76）、21.43%（9/42）、11.90%（5/42）]，差异均有统计学意义（＜0.05）；这进一步证实子宫内膜微刺激能改善帮助反复移植失败的 IVF-ET/ICSI患者改善妊娠结局，值得临床借鉴。

参考文献：

[1] Barash A,Dekel N,Fieldust S,etal.Local injury to the endometrium doublesthe incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization[J].Fertility&Sterility,2003,79(6):1317-22.

[2] 王丽蔓,姚佳娜.两种机械刺激子宫内膜方法对反复着床失败患者妊娠结局的影响[J].实用医学杂志,2016,32(16):2683-2685.

[3] 庄燕燕,夏飞,周卫琴,等.冷冻胚胎移植前应用宫腔镜检查联合子宫内膜轻创术的意义[J].实用妇产科杂志,2015,31(7):520-523.

[4] 刘杰,郑洁,雷亚兰,等.子宫内膜轻创术对体外受精-胚胎移植治疗结局的影响[J].实用医学杂志,2012,28(5):748-750.

[5] Gnainsky Y,Granot I,Aldo PB,etal.Local injury of the endometrium induces an inflammatory responsethat promotessuccessful implantation[J].Fertility&Sterility,2010,94(6):2030-2036.

[6] 杨丽,姜俊怡,乔鹏云,等.子宫内膜吸刮术对着床相关因子及反复着床失败患者妊娠结局的影响[J].中国全科医学,2015,18(14):1655-1659.

[7] Nastri CO,Ferriani RA,Raine-Fenning N,et al.Endometrial scratching performed in the non-transfer cycle and outcome of assisted reproduction:a randomized controlled trial[J].Ultrasound ObstetGynecol,2013,42(4):375-382.DOI:10.1002/uog.12539.

表1　两组一般情况的比较

[8] 王瑶,冯云,牛志宏,等.子宫内膜轻创对着床相关因子及IVF妊娠结局影响的研究[J].生殖与避孕,2007,27(7):454-462.

[9]Li R,Hao G.Local injury to theendometrium:its effect on implantation[J].Curr OpinObstetGynecol,2009,21(3):236-239.

[10]Almog B,Shalom-Paz E,Dufort D,et al.Promoting implantation by local injury to theendometrium[J].FertilSteril,2010,94(6):2026-2029.

[11]Kalma Y,Granot I,Gnainsky Y,et al.Endometrial biopsy-induced gene modulation:first evidence for the expression of bladder-transmembranaluroplakinIb in human endometrium[J].Fertility&Sterility,2009,91(4):1042-9,1049.e1-9.